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URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-45338
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Oncolytic Therapy with Vaccinia Virus GLV-1h68 - Comparative Microarray Analysis of Infected Xenografts and Human Tumor Cell Lines -

Onkolytische Therapy mit Vaccinia Virus GLV-1h68 - Vergleichende Mikroarray Analyse von infizierten Xenografts und humanen Tumorzelllinien -

Worschech, Andrea

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SWD-Schlagwörter:		Tumorimmunologie , Tumor , Vaccinia-Virus , Interferon , Interferon Regulator Faktor 1
Freie Schlagwörter (Deutsch):		Tumorregression , HT-29 , GI-101A
Freie Schlagwörter (Englisch):		tissue-specific destruction
Institut:		Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften
Fakultät:		Fakultät für Biologie
DDC-Sachgruppe:		Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart:		Dissertation
Erstgutachter:		Szalay, Aladar (Prof. Dr.)
Sprache:		Englisch
Tag der mündlichen Prüfung:		01.02.2010
Erstellungsjahr:		2010
Publikationsdatum:		04.02.2010
Kurzfassung auf Englisch:		Aim of this thesis was to study the contribution of the hosts immune system during tumor regression. A wild-type rejection model was studied in which tumor regression is mediated through an adaptive, T cell host response (Research article 1). Additionally, the relationship between VACV infection and cancer rejection was assessed by applying organism-specific microarray platforms to infected and non-infected xenografts. It could be shown that tumor rejection in this nude mouse model was orchestrated solely by the hosts innate immune system without help of the adaptive immunity. In a third study the inflammatory baseline status of 75 human cancer cell lines was tested in vitro which was correlated with the susceptibility to VACV and Adenovirus 5 (Ad5) replication of the respective cell line (Manuscript for Research article 3). Although xenografts by themselves lack the ability to signal danger and do not provide sufficient proinflammatory signals to induce acute inflammation, the presence of viral replication in the oncolytic xenograft model provides the "tissue-specific trigger" that activates the immune response and in concordance with the hypothesis, the ICR is activated when chronic inflammation is switched into an acute one. Thus, in conditions in which a switch from a chronic to an acute inflammatory process can be induced by other factors like the immune-stimulation induced by the presence of a virus in the target tissue, adaptive immune responses may not be necessary and immune-mediated rejection can occur without the assistance of T or B cells. However, in the regression study using neu expressing MMC in absence of a stimulus such as a virus and infected cancer cells thereafter, adaptive immunity is needed to provoke the switch into an acute inflammation and initiate tissue rejection. Taken together, this work is supportive of the hypothesis that the mechanisms prompting TSD differ among immune pathologies but the effect phase converges and central molecules can be detected over and over every time TSD occurs. It could be shown that in presence of a trigger such as infection with VACV and functional danger signaling pathways of the infected tumor cells, innate immunity is sufficient to orchestrate rejection of manifested tumors.
Kurzfassung auf Deutsch:		Ziel dieser Arbeit war, die Beteiligung des Wirts-eigenen Immunsystems bei der Tumoregression zu analysieren. Mittels eines Wildtyp-Regressionsmodells, wurde der Anteil des adaptiven Immunsystems studiert (Research-Artikel 1). Mit Hilfe von Organismus-spezifischen Mikroarrays und Genexpressionsanalysen konnte in einem Nacktmausmodell gezeigt werden, dass erfolgreiche, durch onkolytische VACV-vermittelte Tumortherapie auch ohne Beteiligung des adaptiven Immunsystems möglich ist (Research Artikel 2). In einer dritten Studie wurden 75 humane Tumorzelllinien auf ihren intrinsischen Entzündungsstatus hin getestet und bezüglich eines Zusammenhanges von diesem mit der Replikationsfähigkeit von VACV und Adenovirus 5 (Ad5) analysiert (Manuskript für den Research-Artikel 3). Obwohl Xenografts allein kein ausreichendes „Gefahrsignal“ geben und durch das Fehlen einer pro-inflammatorischen Stimulierung keine akute Entzündung verursachen können, ist die Infektion mit onkolytischem VACV ausreichend, um den Gewebe-spezifischen „Trigger“ darzustellen. In diesem Fall wird die Immunantwort aktiviert und nach der Hypothese des „Immunologic Constant of Rejection“ (ICR) geschieht dies, wenn eine chronische in eine akute Inflammation verändert wird. In dem beschriebenen onkolytischen Regressionsmodell ist die Präsenz des Virus ausreichend, um das Immunsystem zu aktivieren, d.h. die chronische Entzündung im Tumor in eine akute umzuwandeln. Dabei ist die adaptive Immunität mit T- und B-Zell-Aktivierung nicht notwendig für die Rückbildung des Tumors. In Abwesenheit eines solchen Stimulus, wie in der ersten Studie mit neu-exprimierenden MMCs, wird die Spezifität der adaptiven Immunantwort benötigt, um die akute Inflammation anzustoßen und die Tumorregression voranzutreiben. Zusammengefasst unterstützt diese Arbeit die Hypothese, dass die Mechanismen, die zu „tissue specific destruction“ (TSD) führen, in verschiedenen immunologischen Erkrankungen zwar divergieren, der Effektor-Mechanismus aber stets der Gleiche ist. Es zeigte sich, dass in Anwesenheit eines „triggers“, wie z.B. der VACV-Infektion und intakten „danger signaling pathways“ der Tumorzellen, die angeborene Immunität allein ausreicht, um die Tumorrückbildung zu vermitteln.