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URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-46011
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Verbesserung der Infarktheilung durch sofortige selektive Mineralkortikoidrezeptor-Blockade nach Myokardinfarkt

Striking improvement of infarct healing by immediate selective mineralocorticoid receptor blockade after myocardial infarction

Hauck, Carolin

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SWD-Schlagwörter:		Aldosteron , Aldosteronantagonist , Herzinsuffizienz
Freie Schlagwörter (Deutsch):		Myokardinfarkt , Eplerenon , Mineralkortikoidrezeptor-Blockade , Remodeling , Infarktheilung
Freie Schlagwörter (Englisch):		Aldosterone , Myocardial infarction , Heart failure , Eplerenone , Remodeling
Institut:		Medizinische Klinik und Poliklinik I
Fakultät:		Medizinische Fakultät
DDC-Sachgruppe:		Medizin
Dokumentart:		Dissertation
Erstgutachter:		Bauersachs, Johann (Prof.)
Sprache:		Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung:		29.09.2009
Erstellungsjahr:		2008
Publikationsdatum:		25.02.2010
Kurzfassung auf Deutsch:		Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. linksventrikulären (LV) Remodeling. Eine fortschreitende Ausdünnung und Vergrößerung des Infarktareals (Infarktexpansion) findet in den ersten Tagen nach Myokardinfarkt statt. Eine Verbesserung der Narben-dicke vermindert die Wandspannung und verhindert die Infarktexpansion, genauso wie das Remodeling in nichtinfarzierten Bereichen. Schon mehrfach wurde beschrieben, dass sich eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems positiv auf das LV Remodeling auswirkt. In der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) führte eine Mineralkortikoid-rezeptor (MR)-Blockade mit Eplerenon, die zwischen dem 3. und 14. Tag nach Infarkt zusätzlich zur optimalen Standardtherapie begonnen wurde, bereits 30 Tage nach Therapiebeginn zu einer Mortalitätssenkung von 30%. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine MR-Blockade in der Akutphase nach Infarkt die Heilung des infarzierten Myokards begünstigt. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob eine sofortige MR-Blockade nach experimentellem Myokardinfarkt günstige Auswirkungen auf Hämodynamik, Infarkt-expansion und Neovaskularisation zeigt, mit Betonung auf zugrunde liegenden zellulären und molekularen Ereignissen. Dazu wurden männliche Wistar-Ratten sofort nach experimenteller Infarzierung durch Koronarligatur oder Scheinoperation (Sham) mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon (100 mg/kg/d) oder Placebo für zwei bis sieben Tage behandelt. Nach Ablauf der Behandlungsdauer wurden hämodynamische Messungen durchgeführt und anschließend Blutproben sowie das Herz für weitere Untersuchungen entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgeprägten LV Dysfunktion und Veränderungen der Ventrikelmorphologie. Nach sieben Tagen Eplerenontherapie konnte, im Vergleich zur Placebogruppe, eine erheblich reduzierte Ausdünnung und Dilatation der infarzierten Wand, eine verbesserte LV Funktion und eine gesteigerte Gefäßneubildung im verletzten Myokard beobachtet werden. Der MR-Antagonismus beschleunigte die Infiltration von Monozyten im infarzierten Myokard, verbunden mit einem erhöhten Spiegel von Monocyte Chemoattractant Protein-1 sowie einem niedrigeren Plasmacorticosteronspiegel zwei Tage nach Infarkt. Darüber hinaus führte die MR-Blockade zu einer vorübergehenden Zunahme von Zytokinen am zweiten und dritten Tag und einer Erhöhung der Proteinexpression von Faktor XIIIa im heilenden Myokard. Die immunhistochemische Färbung zeigte mehr Faktor XIIIa-positive Makrophagen nach MR-Hemmung, die bei der Infarktheilung eine wichtige Rolle spielen. Eine Verhinderung der Makrophagen-infiltration in die Infarktzone durch Behandlung mit Liposom-verkapseltem Clodronat hob die Faktor XIIIa-Expression und die nützlichen Wirkungen von Eplerenon auf die Infarktexpansion und frühe LV Dilatation nahezu auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich eine MR-Blockade mit Eplerenon unmittelbar nach Myokardinfarkt sehr positiv auf die frühe Heilungsantwort im verletzten Myokard auswirkt. Dieser Benefit wird durch eine beschleunigte Makrophageninfiltration und eine vorübergehend erhöhte Expression heilungsfördernder Zytokine und Faktor XIIIa im infarzierten Myokard erreicht. Dies führt zu einer gesteigerten Neovaskularisation sowie zu einer Reduktion der frühen LV Dilatation und Dysfunktion.
Kurzfassung auf Englisch:		The pathophysiology of heart failure after myocardial infarction is determined by neurohumoral activation and remodeling in the infarct zone as well as in the vital myocardium, called leftventricular (LV) remodelling. Progressive thinning and expansion of the infarcted area is a process which happens within the first days after myocardial infarction. Improvement of scar thickness reduces wall stress and prevents infarct expansion as well as remodeling in vital myocardium. Several times it is shown that an inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone-system provides benefit on LV remodeling. Clinical data show that in the EPHESUS trial, selective mineralocorticoid receptor (MR) blockade with eplerenone, started between day 3 to 14 after MI in addition to optimal standard therapy, was associated with a reduction of mortality of 30%, 30 days after beginning. We hypothesize that immediate MR blockade after myocardial infarction improves infarct healing. Therefore, we investigated whether immediate MR blockade after experimental MI, provides benefits on hemodynamics, infarct expansion and neovascularization, with emphasis on underlying cellular and molecular events. Starting immediately after coronary ligation, male Wistar rats were treated with the selective MR antagonist eplerenone (100mg/kg/d by gavage) or placebo for two to seven days. At 7 days, eplerenone therapy significantly enhanced neovascularization in the injured myocardium, increased scar thickness, reduced infarct expansion as well as LV dilation, and improved LV function. MR antagonism accelerated the accumulation of monocytes in the infarcted myocardium, associated with increased macrophage chemoattractant protein-1 levels and lower plasmacortocosteron levels 2 days post-infarction. Moreover, MR blockade led to a transient upregulation of cytokines and an increase in factor XIIIa protein expression in the healing myocardium. Immunohistochemical staining showed more factor XIIIa-positive macrophages after MR inhibition. Prevention of macrophage accumulation into the infarct zone by treatment with liposome-encapsulated clodronate abrogated the beneficial effects of eplerenone on infarct expansion and early LV dilation. This data demonstrate that selective MR receptor antagonism immediately post-MI positively modulates the early healing response in the injured myocardium, leading to enhanced cytokine and factor XIIIa expression, associated with improvement of neovascularization and early LV dilation and function.