TY  - THES
A1  - Kühnen, Peter
T1  - Identifikation und Charakterisierung neuer Leptin regulierter Gene in der Beta-Zelle des endokrinen Pankreas
T1  - Identification and characterization of new leptin regulated genes in the pancreatic beta-cell
N2  - Leptin reguliert die Sättigungszentren in den Kerngebieten des Hypothalamus. Zusätzlich hemmt es die Insulinsekretion der Beta-Zelle des endokrinen Pankreas. Umgekehrt fördert Insulin die Leptinsekretion des Fettgewebes. Dieser Regelkreis wird als adipoinsuläre Achse beschrieben. Fehlregulationen dieses Regelkreises werden bei übergewichtigen Patienten mit Leptinresistenz als Mechanismus bei der Ausbildung eines Diabetes mellitus Typ 2 diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Leptin auf die Beta-Zelle des endokrinen Pankreas untersucht. Ziel dieser Arbeit war die Identifikation neuer Leptin regulierter Gene. Dafür wurde unter anderem die Insulinom-Zelllinie INS-1 verwandt. In den vorliegenden Untersuchungen hemmte Leptin die mRNA-Expression von Insulin und dem Transkriptionsfaktor NeuoD1 in INS-1 Zellen. Darüber hinaus hemmte Leptin die mRNA- und Proteinexpression von Secretogranin II (Scg II) in INS-1 Zellen. Scg II wurde mit immunzytochemischen Färbungen in den Vesikeln von INS-1 Zellen nachgewiesen. Leptin hemmte des Weiteren die mRNA- und Proteinexpression sowie die Enzymaktivität der katalytischen Untereinheit der Protein Phosphatase 1 alpha (PP-1alpha) in INS-1 Zellen. In humanen Pankreasinseln wurde eine Kolokalisation von PP-1alpha und Insulin nachgewiesen. Eine Hemmung von PP-1alpha durch Calyculin A (Cal A) führte zu einer Reduktion der Insulinsekretion von INS-1 Zellen und humanen Pankreasinseln, sowie zu einer Reduktion des Kalzium-Influxes in INS-1 Beta-Zellen. Anhand dieser Ergebnisse könnte die hemmende Wirkung von Leptin auf die Insulinsekretion durch eine Regulation von PP-1alpha erklärt werden. Dabei führt die Inhibition von PP-1alpha zu einer Hemmung der Kalzium Kanäle, die wiederum eine Reduktion der Insulinsekretion bewirkt. In dieser Arbeit wurden neue Leptin regulierte Gene in INS-1 Beta-Zellen identifiziert und charakterisiert. Diese Ergebnisse zeigen neue Einblicke in die Regulation der Insulinsekretion. Darüber hinaus ergeben sich für die Zukunft mögliche Ansatzpunkte bei der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.
N2  - Leptin regulates the satiety centre in the hypothalamus. Furthermore leptin inhibits insulin secretion of the pancreatic beta-cell. Vice versa insulin activates leptin secretion of the adipose tissue. This feedback loop is called the adipoinsular axis. Dysregulation of this axis may result in leptin resistance and finally the development of diabetes mellitus type 2 in obese patients. In this study the leptin mediated regulation of the pancreatic beta cell was analyzed. The mRNA expression of the transcription factor NeurD1 was inhibited by leptin. In addition Secretogranin II (Scg II) was inhibited on the mRNA and on the protein level in INS-1 cells by leptin. Furthermore leptin decreased the mRNA and protein expression of the cathalytic subunit of the protein phosphatase 1 (PP-1alpha) in INS-1 cells. In human pancreatic islets we observed a colocalisation of PP-1alpha and insulin by immunhistochemistry. Inhibition of PP-1alpha by Calyculin A (Cal A) provoked a reduction of insulin secretion in INS-1 cells and human pancreatic islets and reduced the calcium influx into INS-1 cells. Finally leptin inhibits the PP-1 enzyme activity in INS-1 cells. This study characterizes new leptin regulated genes in the pancreatic beta-cells. These results indicate new insights into the regulation of insulin secretion and show new perspectives for the therapy of diabetes mellitus type 2.
KW  - Leptin
KW  - PP-1
KW  - Diabetes mellitus
KW  - Beta-Zelle
KW  - Adipositas
KW  - leptin
KW  - PP-1
KW  - diabetes mellitus
KW  - beta-cell
KW  - obesity
Y1  - 2005
UR  - https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/1367
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15715
ER  -