TY  - THES
A1  - Möller, Jan
T1  - Mechanisms and consequences of µ-opioid receptor dimerization
T1  - Mechanismen und Konsequenzen der µ-Opioid-Rezeptor-Dimerisierung
N2  - One third of all market approved drugs target G protein coupled receptors (GPCRs), covering a highly diverse spectrum of indications reaching from acute anti-allergic treatment over bloodpressure regulation, Parkinson's disease, schizophrenia up to the treatment of severe pain. GPCRs are key signaling proteins that mostly function as monomers, but for several receptors constitutive dimer formation has been described and in some cases is essential for function. I have investigated this problem using the μ-opioid receptor (µOR) as a model system - based both on its pharmacological importance and on specific biochemical data suggesting that it may present a particularly intriguing case of mono- vs- dimerization. The µOR is the prime target for the treatment of severe pain. In its inactive conformation it crystallizes as homodimer when bound to the antagonist β- funaltrexamine (β-FNA), whereas the active, agonist-bound receptor crystallizes as a monomer. Using single-molecule microscopy combined with superresolution techniques on intact cells, I describe here a dynamic monomer-dimer equilibrium of µORs where dimer formation is driven by specific agonists. The agonist DAMGO, but not morphine, induces dimer formation in a process that correlates temporally and, in its agonist, and phosphorylation dependence with β-arrestin2 binding to the receptors. This dimerization is independent from but may precede µOR internalization. Furthermore, the results show that the μOR tends to stay, on the cell surface, within compartments defined by actin fibers and its mobility is modulated by receptor activation. These data suggest a new level of GPCR regulation that links receptor compartmentalization and dimer formation to specific agonists and their downstream signals.
N2  - Abgesehen  davon,  dass  der  μ-Opioid-Rezeptor  das  primäre  Zielprotein  zur  Behandlung  schwerer  Schmerzen   ist,   führt   die   Aktivierung   dieses   Rezeptors   zu   einer   Reihe   von   unerwünschten   Nebenwirkungen  wie  Atemdepression,  Obstipation  und  Drogenabhängigkeit.  Um  die  medizinischen  Chemiker bei der Entwicklung neuer Arzneistoffe zu unterstützen, ist das Verständnis der molekularen Funktion  insbesondere  der  Aktivierungs-   und  Deaktivierungsmechanismen  des  μ-Opioid-Rezeptors von voranschreitender Bedeutung. Die prominentesten Signalpartner des μ-Opioid-Rezeptors sind G-Proteine   des   Typs   Gi,   sowie   nach   vorheriger   Phosphorylierung   durch   G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen, β-  Arrestin2. Die  neusten  strukturbasierten  Bemühungen  zur  Entwicklung  sicherer Opioid-Schmerzmittel  waren  auf  die  Herstellung  von  Signal-selektiven  konzentriert,  die  eine  hohe  Präferenz für G-Protein-Signalwege aufweisen und somit die β-  Arrestin-vermittelten Nebenwirkungen umgehen sollen. In    der Tat konnte, durch Knock-in -Mäuse mit phosphorylierungs-defizienten μ-Opioid-Rezeptoren   gezeigt   werden,   dass   die   analgetischen   Effekte   verbessert   wurden   und   die   Toleranzentwicklung  abgeschwächt  wurde,  wenn  der  Rezeptor  eine  Präferenz  für  den  G-Protein Signalweg zeigte.  Unerwarteterweise  wurden  die  anderen  Nebenwirkungen,  wie  Atemdepressionen,  Obstipation, sowie Entzugssymptome jedoch dadurch verschlimmert. Ein Erklärungsversuch für dieses andauernde Problem bei der Entwicklung sicherer Opioid-Medikamente basiert auf der verminderten intrinsischen  Aktivität  dieser  G-   Protein  Signalweg-betonten Arzneistoffe.  ...
KW  - Pharmacology
KW  - Opiatrezeptor
KW  - Dimere
Y1  - 2022
UR  - https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/21986
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219862
ER  -