TY  - THES
A1  - Ferretti, Pamela
T1  - \(Clostridioides\) \(difficile\) beyond the disease-centred perspective: Beneficial properties in healthy infants and over-diagnosis in diseased adults identified by species- and SNV-based metagenomic analysis
T1  - \(Clostridioides\) \(difficile\) jenseits der krankheitszentrierten Perspektive: Vorteilhafte Eigenschaften bei gesunden Säuglingen und Überdiagnose bei erkrankten Erwachsenen, identifiziert durch spezies- und SNV-basierte metagenomische Analyse
N2  - Clostridioides difficile is a bacterial species well known for its ability to cause C. difficile
infection (also known as CDI). The investigation of the role of this species in the human
gut has been so far dominated by a disease-centred perspective, focused on studying
C. difficile in relation to its associated disease.
In this context, the first aim of this thesis was to combine publicly available
metagenomic data to analyse the microbial composition of stool samples from patients
diagnosed with CDI, with a particular focus on identifying a CDI-specific microbial
signature.
However, similarly to many other bacterial species inhabiting the human gut, C.
difficile association with disease is not valid in absolute terms, as C. difficile can be
found also among healthy subjects. Further aims of this thesis were to 1) identify
potential C. difficile reservoirs by screening a wide range of habitats, hosts, body sites
and age groups, and characterize the biotic context associated with C. difficile
presence, and 2) investigate C. difficile within-species diversity and its toxigenic
potential across different age groups.
The first part of the thesis starts with the description of the concepts and
definitions used to identify bacterial species and within-species diversity, and then
proceeds to provide an overview of the bacterial species at the centre of my
investigation, C. difficile. The first Chapter includes a detailed description of the
discovery, biology and physiology of this clinically relevant species, followed by an
overview of the diagnostic protocols used in the clinical setting to diagnose CDI.
The second part of the thesis describes the methodology used to investigate
the questions mentioned above, while the third part presents the results of such
investigative effort. I first show that C. difficile could be found in only a fraction of the
CDI samples and that simultaneous colonization of multiple enteropathogenic species
able to cause CDI-like clinical manifestations is more common than previously
thought, raising concerns about CDI overdiagnosis. I then show that the CDIassociated
gut microbiome is characterized by a specific microbial signature,
distinguishable from the community composition associated with non-CDI diarrhea.
Beyond the nosocomial and CDI context, I show that while rarely found in adults, C.
difficile is a common member of the infant gut microbiome, where its presence is
associated with multiple indicators typical of a desirable healthy microbiome
development.
In addition, I describe C. difficile extensive carriage among asymptomatic
subjects, of all age groups and a potentially novel clade of C. difficile identified
exclusively among infants.
Finally, I discuss the limitations, challenges and future perspectives of my
investigation.
N2  - Clostridioides difficile ist eine Bakterienart, die für ihre Fähigkeit bekannt ist, eine C.
difficile-Infektion (auch bekannt als CDI) zu verursachen. Die Untersuchung der Rolle
dieser Spezies im menschlichen Darm wurde bisher von einer krankheitszentrierten
Perspektive dominiert, die sich auf die Untersuchung von C. difficile in Bezug auf die
damit verbundene Erkrankung konzentrierte.
In diesem Zusammenhang war das erste Ziel dieser Arbeit, öffentlich
verfügbare metagenomische Daten zu kombinieren, um die mikrobielle
Zusammensetzung von Stuhlproben von Patienten mit diagnostizierter CDI zu
analysieren, mit besonderem Fokus auf der Identifizierung einer CDI-spezifischen
mikrobiellen Signatur.
Wie bei vielen anderen Bakterienarten, die den menschlichen Darm bewohnen,
ist jedoch die Assoziation von C. difficile mit einer Krankheit nicht absolut gültig, da C.
difficile auch bei gesunden Probanden gefunden werden kann. Weitere Ziele dieser
Arbeit waren 1) die Identifizierung potenzieller C. difficile-Reservoirs durch das
Screening einer Vielzahl von Habitaten, Wirten, Körperstellen und Altersgruppen und
die Charakterisierung des mit der Präsenz von C. difficile verbundenen biotischen
Kontexts und 2) Untersuchung von C. difficile innerhalb der Artenvielfalt und ihr
toxigenes Potenzial über verschiedene Altersgruppen hinweg.
Der erste Teil der Dissertation beginnt mit der Beschreibung der Konzepte und
Definitionen, die verwendet werden, um Bakterienarten und innerhalb der Artenvielfalt
zu identifizieren, und fährt dann fort, einen Überblick über die Bakterienarten zu
geben, die im Zentrum meiner Untersuchung, C. difficile, stehen. Das erste Kapitel
enthält eine detaillierte Beschreibung der Entdeckung, Biologie und Physiologie dieser
klinisch relevanten Spezies, gefolgt von einem Überblick über die diagnostischen
Protokolle, die im klinischen Umfeld zur Diagnose von CDI verwendet werden.
Der zweite Teil der Arbeit beschreibt die Methodik zur Untersuchung der oben
genannten Fragen, während der dritte Teil die Ergebnisse dieser Untersuchungsarbeit
präsentiert. Ich zeige zunächst, dass C. difficile nur in einem Bruchteil der CDI-Proben
gefunden werden konnte und dass die gleichzeitige Besiedlung mehrerer
enteropathogener Spezies, die CDI-ähnliche klinische Manifestationen verursachen
können, häufiger vorkommt als bisher angenommen, was Bedenken hinsichtlich einer
CDI-Überdiagnose aufkommen lässt. Ich zeige dann, dass das CDI-assoziierte
Darmmikrobiom durch eine spezifische mikrobielle Signatur gekennzeichnet ist, die
sich von der Gemeinschaftszusammensetzung unterscheidet, die mit Nicht-CDI-
Diarrhoe verbunden ist. Über den nosokomialen und CDI-Kontext hinaus zeige ich,
dass C. difficile, obwohl es bei Erwachsenen selten vorkommt, ein häufiges Mitglied
des Darmmikrobioms von Säuglingen ist, wo seine Anwesenheit mit mehreren
Indikatoren verbunden ist, die typisch für eine wünschenswerte gesunde
Mikrobiomentwicklung sind.
Darüber hinaus beschreibe ich die ausgedehnte Beförderung von C. difficile bei
asymptomatischen Patienten aller Altersgruppen und eine potenziell neue Gruppe von
C. difficile, die ausschließlich bei Säuglingen identifiziert wurde.
Abschließend diskutiere ich die Grenzen, Herausforderungen und
Zukunftsperspektiven meiner Untersuchung.
KW  - microbiome
KW  - infant
KW  - C. difficile
KW  - CDI
Y1  - 2022
UR  - https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/25417
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-254170
ER  -