@phdthesis{Kuhn2021,
  author    = {Kuhn, Johannes Helmut Max},
  title     = {IP\(_3\)-vermittelte Aktivierung des mitochondrialen Metabolismus},
  doi       = {10.25972/OPUS-23625},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236259},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Mit jedem Herzschlag werden enorme Mengen an Kalzium (Ca2+) in der Herzmuskelzelle freigesetzt. Dies geschieht vornehmlich {\"u}ber Ryanodinrezeptororen (RyR) und dient der Induktion der Muskelkontraktion. Daneben vermittelt aber auch der Inositoltrisphosphat (IP3)-Rezeptor, nach Aktivierung durch den Botenstoff IP3, unabh{\"a}ngig von der Elektromechanischen Kopplung eine Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR). Die hier vorliegende Arbeit hatte das Ziel an isolierten Herzmuskelzellen die Interaktion von SR und Mitochondrien zu untersuchen, unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung einer IP3-vermittelten Aktivierung des mitochondrialen Metabolismus. Wir verglichen den Effekt einer IP3- bzw. RyR-vermittelten zytosolischen Ca2+-Erh{\"o}hung auf die mitochondriale Ca2+-Aufnahme und Adenosintriphosphat (ATP)-Produktion. Sowohl unter den IP3-Rezeptor-Agonisten Endothelin-1 (ET-1) bzw. Angiotensin II (Ang II), als auch unter Verwendung des ß-Rezeptor-Agonisten Isoprenalin war eine mitochondriale Ca2+-Aufnahme nachweisbar, allerdings kam es nur IP3-abh{\"a}ngig zu einer ATP-Produktion. Unter Zugabe des IP3-Rezeptor-Blockers 2-Aminoethoxydiphenylborat (2-APB) konnte die zuvor nachgewiesene mitochondriale Ca2+-Aufnahme deutlich reduziert werden, gleiches zeigte sich bei Zellen isoliert aus transgenen IP3-sponge-M{\"a}usen, entsprechend einem funktionellen IP3-Knockout. Hinsichtlich des Mechanismus der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme kamen prinzipell zwei Strukturen in Frage: der mitochondriale Ryanodinrezeptor (mRyR1) und der mitochondriale Ca2+-Kanal (MCU). Wir unternahmen in der Folge weitere Versuche mit den anerkannten Rezeptorblockern Ru360 bzw. Dantrolen, um wechselseitig den MCU oder den mRyR1 zu blockieren. Das Ergebnis dieser Versuchsreihe legt den Schluss nahe, dass die Ca2+-Aufnahme in die Mitochondrien nach betaadrenerger Stimulation mit Isoprenalin prim{\"a}r {\"u}ber den MCU vermittelt wird, demgegen{\"u}ber erfolgt die IP3-vermittelte Ca2+-Aufnahme {\"u}ber den mRyR1. Unter Verwendung von immunhistochemischer F{\"a}rbungen identifizierten wir den IP3-Rezeptor vom Typ III, der ein {\"u}berwiegend mitochondriales Verteilungsmuster aufzeigte. Wir schließen daraus, dass die von uns beobachteten Effekte der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme und ATP-Produktion IP3-abh{\"a}ngig induziert werden bzw. zu einem Großteil auf eine Aktivit{\"a}t des IP3-Rezeptors, vermutlich der Unterform vom Typ III, zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sind. Zusammenfassend konnte in der hier vorgelegten Arbeit gezeigt werden, dass die Aktivit{\"a}t des IP3-Rezeptors wesentlich am zellul{\"a}ren Energiehaushalt der Kardiomyozyten beteiligt ist. Der IP3-Signalweg vermittelt die Ca2+-Aufnahme in die Mitochondrien und f{\"u}hrt so zu einer Energiebereitstellung in Form von ATP.},
  subject      = {Inositoltrisphosphat},
  language  = {de}
}