@phdthesis{Nitschke2006,
  author    = {Nitschke, Cindy},
  title     = {Humorale und zellul{\"a}re Immunantwort gegen das Prion-Protein},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18409},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Das Prion-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von {\"u}bertragbaren spongiformen Enzephalopathien. Studien aus den letzten Jahren haben gezeigt, dass die Entwicklung einer Therapie f{\"u}r Prionenerkrankungen eine Induktion von Autoantik{\"o}rpern gegen das Prion-Protein voraussetzt. In dieser Arbeit wurden aktive Immunisierungsstrategien gegen das zellul{\"a}re Prion-Protein beschrieben und die zellul{\"a}ren und humoralen Immunantworten sowie deren Einfluss auf die Entstehung einer Prionenerkrankung analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Immunisierung mit rek. mPrP und Adjuvants eine Aktivierung und Proliferation von PrP-spezifischen T-Zellen in Prnp0/0-M{\"a}usen induziert wurde. Desweiteren konnten in PrP-defizienten M{\"a}usen spezifische Antik{\"o}rper gegen das Prion-Protein nachgewiesen werden, die in der Lage waren, die pathogene Form des PrPs (PrPSc) zu detektieren und den PrPSc-Gehalt in Zellkultur zu reduzieren. Durch die Immunisierung mit rek. mPrP und CpG-1826 konnten in CD4+-T-Zellen erh{\"o}hte Zytokinspiegel von TNF\&\#61537; und IFN\&\#61543; induziert werden. Im Gegensatz dazu konnte keine T-Zell-Antwort und nur geringe Antik{\"o}rperkonzentrationen nach Proteinimmunisierung in Wildtypm{\"a}usen nachgewiesen werden. Die induzierten Antik{\"o}rper in Wildtypm{\"a}usen waren nicht in der Lage den PrPSc-Gehalt in Zellkultur zu reduzieren. In einem zweiten Ansatz wurde die Immunisierung mit zwei unterschiedlichen PrP-exprimierenden DNA-Vektoren durchgef{\"u}hrt. Hierf{\"u}r wurden der pCG-PrP-Vektor, der das Maus-PrP exprimiert, und der pCG-PrP-P30-Vektor, der zus{\"a}tzlich zum PrP f{\"u}r das P30-Th-Epitop des Tetanustoxins kodiert, verwendet. Dieses P30-Epitop wurde schon in fr{\"u}heren Arbeiten genutzt, um die Toleranz gegen k{\"o}rpereigene Proteine zu brechen. Die Ergebnisse zeigten, dass durch die DNA-Immunisierung eine PrP-spezifische Antik{\"o}rperantwort in Prnp0/0-M{\"a}usen induziert werden konnte. In Wildtypm{\"a}usen wurden allerdings nur geringe Antik{\"o}rpertiter nachgewiesen. Die Antik{\"o}rper aus den Prnp0/0-M{\"a}usen waren in der Lage PrPSc zu erkennen, und den PrPSc-Gehalt in Zellkultur zu reduzieren. Durch die DNA-Immunisierung wurde eine PrP-spezifische Aktivierung und Proliferation von T-Zellen in Prnp0/0-M{\"a}usen erreicht, die nach Immunisierung mit pCG-PrP-P30 st{\"a}rker war als nach Immunisierung mit pCG-PrP. Nach DNA-Vakzinierung konnte in Wildtypm{\"a}usen eine unspezifische Erh{\"o}hung der Zytokinantwort mit erh{\"o}hten TNF\&\#61537;- und IFN\&\#61543;-Spiegeln nachgewiesen werden. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde eine Kombination aus DNA- und Proteinimmunisierung durchgef{\"u}hrt, um die Toleranz gegen das Prion-Protein zu brechen. Die erhaltenen Ergebnisse waren vergleichbar mit denen, die nach DNA-Immunisierung allein erreicht wurden. Die Inokulation der immunisierten Wildtypm{\"a}use mit einem Maus-adaptierten Scrapiestamm (RML) zeigte keinen Schutz dieser Tiere vor einer Prionenerkrankung. Alle M{\"a}use aus der immunisierten und nicht immunisierten Gruppe erkrankten im gleichen Zeitraum an Scrapie, zeigten PrPSc Akkumulation im Gehirn und in der Milz und f{\"u}r Prionenerkrankungen typische histopathologische Ver{\"a}nderungen. Basierend auf diesen Ergebnissen sollten neue Immunisierungsstrategien entwickelt werden, um die Toleranz gegen das Prion-Protein zu brechen und einen Schutz vor Prionenerkrankungen zu induzieren.},
  subject      = {Prion},
  language  = {de}
}