@phdthesis{Hassler2023,
  author    = {Haßler, Markus Sebastian},
  title     = {NFATc3 in der akuten GvHD},
  doi       = {10.25972/OPUS-32368},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323681},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Bei Leuk{\"a}mien, Lymphomen und dem Multiplen Myelom stellt die allogene h{\"a}matopoetische Stammzelltransplantation (allo-HCT) oft die letzte kurative Therapieoption dar. Spender-T-Zellen (v.a. CD8+-T-Zellen), die im Transplantat enthalten sind, erkennen nach Chemo-/Strahlentherapie verbliebene Reste des entarteten Empf{\"a}ngergewebes, eradizieren dieses und verhindern somit ein Tumorrezidiv (Graft-versus-Leuk{\"a}mie Reaktion/GvL). H{\"a}ufig attackieren Spender-T-Zellen (v.a. CD4+-Th1-Zellen) aber auch nicht-malignes Gewebe (z.B. Haut, Leber und Darm), was bis zum Tod des Patienten f{\"u}hren kann (Graft-versus-Host Disease/GvHD). Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus, die oft schon prophylaktisch verabreicht werden, verhindern {\"u}ber eine unselektive Inhibition aller Mitglieder der NFAT-Transkriptionsfaktorfamilie (Nuclear factor of activated T-cells) die Aktivierung der Spender-T-Zellen. Es folgt eine klinische Besserung der GvHD-Symptomatik, w{\"a}hrend jedoch der GvL-Effekt ebenfalls supprimiert wird. Bisherige Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe am Mausmodell hatten gezeigt, dass die selektive Inhibition eines NFAT-Familienmitgliedes (NFATc1 oder NFATc2) in den Donor-T-Zellen zu einer signifikanten Besserung der aGvHD bei jedoch erhaltener GvL f{\"u}hrt. Es wurde nun der Einfluss des dritten, in Lymphozyten exprimierten NFAT-Mitglieds NFATc3 im Kontext der aGvHD untersucht. Zur Basisanalyse der neu kreierten Nfatc3fl/fl.Cd4cre- und Nfatc1fl/fl.Nfatc3fl/fl.Cd4cre-Mauslinien erfolgten durchflusszytometrische und Western-Blot-Analysen. Anschließend wurden In-vivo-Untersuchungen unter Verwendung eines etablierten major-mismatch-aGvHD-Modells (H-2b→H-2d) durchgef{\"u}hrt. Es konnte gezeigt werden, dass durch eine NFATc3- (+/- NFATc1-) Defizienz direkt ex vivo die CD4+/CD8+-Ratio durch Abnahme der CD4+- hin zu den CD8+-T-Zellen verschoben wird. Auch zeigte sich in den entsprechenden Genotypen eine Abnahme der naiven- und daf{\"u}r vice versa eine Zunahme der Effektor-T-Zellen. In den wiederholt durchgef{\"u}hrten aGvHD-Versuchen zeigte sich in vivo als Korrelat der (ebenfalls erneut nachgewiesenen) Abnahme des CD4+/CD8+-Quotienten in den Zielorganen eine geringere Expansion der NFAT-defizienten als der wildtypischen T-Zellen. Leider spiegelte sich dies nicht in dem clinical score zur Quantifizierung der aGvHD-Symptomatik wider. Auch das K{\"o}rpergewicht der Versuchsgruppe nahm rapide ab. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r ist - als Korrelat zur direkt ex vivo nachgewiesenen Aktivierungsneigung - ein vermehrter Th1-Shift der NFATc3 (+/-NFATc1-) defizienten T-Zellen. Eine Inhibierung von NFATc3 - im Gegensatz zu NFATc1 und NFATc2 - ist demzufolge kein sinnvoller Ansatzpunkt f{\"u}r eine m{\"o}gliche, zielgerichtetere aGvHD-Therapie. Der positive Effekt der reduzierten Proliferationsneigung der NFATc3-defizienten Lymphozyten wird durch deren vermehrte Aktivierungsneigung mit erh{\"o}hter Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen zunichte gemacht.},
  subject      = {Transplantat-Wirt-Reaktion},
  language  = {de}
}