@phdthesis{Schneider2023,
  author    = {Schneider, Nicole},
  title     = {Untersuchung der Expression von SET7 und anderer epigenetischer Enzyme in vitro und vivo im Modell der Atherosklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-32895},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328952},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Bei der Atherosklerose handelt es sich um eine chronische inflammatorische Erkrankung, die sich an der arteriellen Gef{\"a}ßinnenwand abspielt. Ihre Haupt-Manifestationsformen Schlaganfall und Herzinfarkt z{\"a}hlen zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen weltweit. Eine chronische Endothelbelastung und -funktionsst{\"o}rung, beeinflusst durch Risikofaktoren wie Diabetes, arterieller Bluthochdruck, Rauchen und Entz{\"u}ndungszust{\"a}nde, f{\"u}hren zur Permeabilit{\"a}tserh{\"o}hung des Endothels, zur Zelleinwanderung, subendothelialen Lipidanreicherung, Migration glatter Muskelzellen und der Ausbildung atherosklerotischer L{\"a}sionen. Es kommt zu Aktivierung des Immunsystems und fortschreitender Entz{\"u}ndungsreaktion, schließlich zur Ausbildung eines nekrotischen Kerns und zunehmender Vulnerabilit{\"a}t des Plaques. Epigenetische Ver{\"a}nderungen betreffen klassischerweise das Chromatinger{\"u}st. Durch DNA-Methylierung und -Demethylierung sowie verschiedene Modifikationen der Histon-Proteine kann die DNA in ihrer Zug{\"a}nglichkeit ver{\"a}ndert werden. So kann die Transkription eines bestimmten Genes direkt und potenziell l{\"a}ngerfristig beeinflusst werden, ohne dass Alterationen der DNA-Basenfolge selbst stattfinden. Das Enzym SET7 nimmt hierbei eine Sonderrolle ein, da es neben einer Methylierung von Histon 3 auch verschiedene zellul{\"a}re Zielstrukturen posttranslational direkt methylieren kann. Epigenetische Ver{\"a}nderungen im Kontext der Atherosklerose sind bereits vereinzelt beschrieben. Auch sind sie relevant in der Reaktion auf Umwelteinfl{\"u}sse und bei inflammatorischen Vorg{\"a}ngen. Der Frage, ob epigenetische Mechanismen im atherosklerotischen Geschehen eine Rolle spielen, sollte in dieser Arbeit nachgegangen werden. Dazu wurde in Zellkulturversuchen f{\"u}r Makrophagen und glatte Muskelzellen gepr{\"u}ft, ob die einzelnen pro-atherosklerotischen Stimuli oxLDL, IL-1β, TNFα und LPS bereits zu relevanten Ver{\"a}nderungen epigenetischer Enzyme f{\"u}hren. Dies erfolgte {\"u}ber Vergleich der entsprechenden mRNA mittels qPCR. Zur Untersuchung der genaueren Dynamik wurde f{\"u}r die Enzyme SET7 und DNMT1 der zeitliche Ablauf dieser Reaktion auf TNFα-Stimulation in Makrophagen genauer betrachtet. Unter gleichen Versuchsbedingungen wurde außerdem die {\"A}nderung der mRNA-Expression einiger Matrixmetalloproteasen, TIMP-Enzyme, Zytokine und Transkriptionsfaktoren analysiert,um zuk{\"u}nftig kausale Zusammenh{\"a}nge weiter aufdecken zu k{\"o}nnen. Auch die Frage nach Ver{\"a}nderungen epigenetischer Enzyme in der Ldlr-/--Maus nach fettreicher Di{\"a}t im Vergleich zu Ldlr-/--M{\"a}usen ohne Di{\"a}t sollte hier beantwortet werden. Dazu wurde die mRNA der Zellsuspensionen aus Milz, Aortenwurzel und gesamter Aorta der Tiere mithilfe der qPCR verglichen. Schließlich sollte ein effizienter Weg f{\"u}r einen individuellen und flexiblen SET7 knock-out etabliert werden, um weitere Studien dieses Enzyms zu erm{\"o}glichen. Hierzu wurde die Methode des CRISPR/Cas9 Systems gew{\"a}hlt und abschließend die Funktionalit{\"a}t des Systems {\"u}berpr{\"u}ft.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hunecke2004,
  author    = {Hunecke, Andreas Christian},
  title     = {Quantifizierung von Arteriosklerose in der thorakalen M{\"a}useaorta mittels hochaufl{\"o}sender MR-Bildgebung in vivo - Methodenvalidierung im Vergleich zur Histomorphologie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11152},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Studie wurde die Magnetresonanzbildgebung als nichtinvasives diagnostisches Verfahren mit dem herk{\"o}mmlichen Verfahren der lichtmikroskopischen Untersuchung histologischer Pr{\"a}parate anhand der Gef{\"a}ßvermessung arteriosklerotisch ver{\"a}nderter M{\"a}useaorten verglichen. Es war Ziel der Arbeit zu pr{\"u}fen, ob die nichtinvasive Bildgebung mit getriggerter Aufnahmetechnik zur Unterdr{\"u}ckung von atmungs- und herzschlagbedingten Bewegungsartefakten ebenso verl{\"a}ßliche und akkurate Ergebnisse liefert wie die Histometrie mit dem Mikroskop. Hierzu wurden eine Versuchsgruppe genetisch manipulierter M{\"a}use (Apolipoprotein-E Knockout) und eine kleinere Kontrollgruppe gesunder M{\"a}use zun{\"a}chst magnetresonanztomographisch untersucht. Nach Euthanasierung folgte anschließend die Pr{\"a}paration der Aorta mit dem Herz und benachbarter Strukturen f{\"u}r die histologische Analyse. Anhand der anatomischen Strukturen erfolgte der Vergleich der Schnittbilder, um die korrespondierenden Ebenen in {\"U}bereinstimmung zu bringen. Insgesamt wurden 79 MR/histopathologisch korrespondierende Gef{\"a}ßquerschnitte mit entsprechender Bildanalysesoftware vermessen. Die f{\"u}r die vergleichende Analyse relevanten Meßparameter umfaßten Wandfl{\"a}che, Gef{\"a}ßumfang, Wanddicke max. und Wanddicke min.. Die histomorphologischen Auswertungen umfaßten weiterhin Messungen der Plaques und der einzelnen Plaquekomponenten. Die Ergebnisse der Messungen zeigten eine hohe Korrelation zwischen MR-Bildgebung und Histometrie mit durchwegs geringf{\"u}gig gr{\"o}ßeren Werten der MR-Messungen, hervorgerufen durch verschiedene Faktoren wie Summationseffekte der MR-Bilder durch gr{\"o}ßere Schichtdicken, unterschiedliche Meßzeitpunkte (MR-Bilder w{\"a}hrend der Systolenmitte, diastolischer Zustand der histologischen Pr{\"a}parate) und Gewebeschrumpfung w{\"a}hrend der einzelnen Schritte der histologischen Pr{\"a}parateherstellung. Die Atmungs- und EKG-getriggerte MR-Methode gew{\"a}hrleistete die Aufnahme von Bildern mit hoher Aufl{\"o}sung frei von Verzerrungs- und Verwischungsartefakten. Aufgrund technischer Limitationen in Aufl{\"o}sung und Kontrast war eine Differenzierung der Plaques und ihrer Zusammensetzung nicht m{\"o}glich. Die hier dargestellten Ergebnisse stehen mit zahlreichen Berichten in der Literatur in Einklang, in denen {\"a}hnliche methodenbedingte Differenzen zwischen MR- und histologischen Meßergebnissen beschrieben sind. Es konnte weiterhin gezeigt werden, daß die MR-Bildgebung das Potential zur Gewebecharakterisierung auch am Gef{\"a}ßsystem der Maus hat. Zusammenfassend stellt man fest, daß die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die hohe Wertigkeit der MR-Bildgebung als nichtinvasives Verfahren f{\"u}r die kardiovaskul{\"a}re Grundlagenforschung best{\"a}tigen. Die Anwendung der beschriebenen Methode verspricht interessante neue Einblicke sowohl in die Gef{\"a}ßbiologie, als auch in die Pathophysiologie der Arteriosklerose.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wagner2005,
  author    = {Wagner, Martin},
  title     = {Proliferationsverhalten kultivierter Mesangialzellen und glatter Gef{\"a}ßmuskelzellen nach Stimulation mit Angiotensin II und atherogenen Lipoproteinen : Rezeptorbeteiligung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15589},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Hintergrund: Atherogene Lipoproteine und Angiotensin II sind an der Entstehung von Athe-rosklerose und Glomerulosklerose maßgeblich beteiligt. Sowohl klinische Studien als auch experimentelle Beobachtungen weisen auf eine Interaktion beider Substanzen im Sinne ei-ner Potenzierung ihrer Einzeleffekte hin. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Auswirkun-gen von Angiotensin II und nativen und oxidierten Low Density Lipoproteinen (natLDL bzw. oxLDL) auf den Zellzyklus von kultivierten vaskul{\"a}ren Gef{\"a}ßmuskelzellen (BSMC) und Me-sangiumzellen (NHMC) im Sinne einer Proliferations{\"a}nderung unter anderem durch eine Beeinflussung der beteiligten Rezeptoren. Ebenso wurde die Interaktion von oxidierten LDL mit der Zelle sowohl qualitativ als auch quantitativ bestimmt. Methoden: Die Proliferation wurde sowohl mittels radioaktiv markiertem 3H-Thymidin-Einbau als auch durch den MTT-Assay, der auf der photometrisch messbaren Umwandlung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl Tetrazoliumbromid beruht, quantifiziert. Die Rezepto-ren wurden auf Proteinebene durch Western Blot Analysen nachgewiesen. Zum Nachweis der Interaktion von oxidierten LDL mit den inkubierten Zellen wurden die oxidierten LDL mit-tels 3,3'-Dioctadecyclindocarbocyanin (DiI) fluoreszenzmarkiert. Visualisiert werden konnte die Interaktion in der Histochemie, die quantitative Bestimmung der DiI-oxLDL-Aufnahme erfolgte durch fluorometische Messung. Ergebnisse: Sowohl native als auch oxidierte LDL steigerten die Proliferation in BSMC und NHMC. In Myozyten lag das Maximum im Tritiumeinbau bei ca. 450\% bezogen auf die Kon-trollzellen bei 10 µg/ml natLDL, und bei ca. 350\% bei 20 µg/ml oxLDL. In NHMC fiel der An-stieg der Proliferation weniger stark aus, ca. 150\% bei 30 µg/ml natLDL und ca. 180\% bei 3 µg/ml oxLDL. Im MTT-Assay konnten signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehungen erstellt wer-den, die absolute Proliferationssteigerung war jedoch geringer: BSMC 120\%, NHMC 140\%. Fluoreszenzmarkierte oxLDL wurden {\"u}ber Endozytose in einem konzentrations- und zeitab-h{\"a}ngigen Prozess mit einer S{\"a}ttigung nach ca. 14 Stunden in die Zellen aufgenommen. Der oxLDL-spezifische LOX-1-Rezeptor konnte jederzeit nachgewiesen werden. Durch Angiotensin II alleine und in Co-Inkubation mit atherogenen Lipoproteinen konnte kei-ne Proliferations{\"a}nderung gezeigt werden. Die spezifische Hemmung des AT1-Rezeptors mit Losartan bewirkte ebenfalls keine signifikanten {\"A}nderungen. Auch die Inkubation der Zellen mit Agenzien, die die AT1-Rezeptordichte erh{\"o}hen sollten, erbrachte im Western Blot keine Ver{\"a}nderungen. Im Vergleich unterschiedlich alter Zellpopulationen ließ sich in h{\"o}heren Passagen der proliferationsvermittelnde AT1-Rezeptor kaum nachweisen, jedoch war in die-sen Zellpopulationen der antagonistisch wirkende AT2-Rezeptor stark exprimiert. Zusammenfassung: Atherogene Lipoproteine beeinflussen zeit- und konzentrationsabh{\"a}ngig m{\"o}glicherweise {\"u}ber eine LOX-1 vermittelte Endozytose den Zellzyklus von kultivierten glat-ten Muskelzellen und Mesangiumzellen im Sinne einer Proliferationssteigerung. Die uneinheitlichen Effekte von Angiotensin II auf die Proliferationsrate k{\"o}nnen durch die starken Expressionsschwankungen der antagonistisch wirkenden Angiotensin II-Rezeptor-Subtypen (AT1 und AT2) vor allem in unterschiedlich alten Zellpopulationen erkl{\"a}rt werden. Wodurch diese Expressionsver{\"a}nderungen verursacht sind, ist gegenw{\"a}rtig noch unklar, ebenso, ob diese Effekte im atherosklerotischen Plaque in vivo nachweisbar und pathophy-siologisch bedeutsam.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mameghani2009,
  author    = {Mameghani, Alexander Tapio},
  title     = {Oxidiertes LDL und sein Bestandteil Lysophosphatidylcholin potenzieren die Angiotensin-II vermittelte Vasokonstriktion {\"u}ber Stimulation von RhoA},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53952},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {RhoA stimuliert den Vasotonus durch eine Ca2+-Sensitivierung der glatten Muskelzellen, z.B. bei der Hypercholesterin{\"a}mie oder Atherosklerose. Diese Studie untersuchte den Einfluss von oxidierten Lipoproteinen (OxLDL), die in atherosklerotischen L{\"a}sionen akkumulieren, auf den durch Angiotensin II (Ang II) erh{\"o}hten Vasotonus an isolierten Kaninchenaorten mit besonderem Augenmerk auf den RhoA/RhoA-KLinase-Signalweg. Zun{\"a}chst wurde die Dilatationsf{\"a}higkeit des Endothels nach Vorinkubationen mit Ang II und Erh{\"o}hung des oxidativen Stresses {\"u}berpr{\"u}ft und gezeigt, dass auch nach mehrst{\"u}ndiger Behandlung mit hohen Dosen des Vasokonstriktors die Endothel-abh{\"a}ngige Dilatationsf{\"a}higkeit voll erhalten blieb. OxLDL hatte keinen Einfluss auf den Vasotonus eines unstimulierten Gef{\"a}ßes, potenzierte aber die Kontraktionsantwort durch Ang II. Dieser Effekt wurde durch die Behandlung mit Calyculin A und Staurosporin abgeschw{\"a}cht. Eine RhoA-Kinase-Inhibition mit Y27632 hat den OxLDL-Effekt vollkommen aufgehoben und die RhoA-Inhibition durch die C3-{\"a}hnliche Transferase von Clostridium limosum deutlich abgeschw{\"a}cht um ca. 50\%. Lysophosphatidylcholin (LPC), ein Bestandteil von OxLDL, ruft denselben Effekt hervor wie OxLDL auf die Kontraktionsantwort von Ang II-stimulierten Aorten und dieser wird ebenso durch Y27632 vollkommen antagonisiert, wie durch die C3-{\"a}hnliche Transferase partiell vermindert. OxLDL und sein Bestandteil LPC vermitteln Ihren Effekt durch eine Stimulation des RhoA/RhoA-Kinase-Signaltransduktionsweg, was in atherosklerotischen Gef{\"a}ßen zur Entstehung von Vasospasmen beitragen kann.},
  subject      = {Vasokonstriktion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reichert2010,
  author    = {Reichert, Matthias Christian},
  title     = {Monomeres C-reaktives Protein erniedrigt die Aufnahme von acetyliertem LDL in humane Endothelzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48501},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Arteriosklerose mit ihren Folgeerkrankungen ist weltweit die Erkrankung mit der h{\"o}chsten Mortalit{\"a}t und einer hohen Morbidit{\"a}t. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese. Akutphaseproteinen, insbesondere dem C-reaktiven Protein (CRP) kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Pr{\"a}diktion kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Erh{\"o}hte CRP-Spiegel wurden in zahlreichen Studien als Risikofaktor f{\"u}r Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen identifiziert. Inzwischen gibt es auch einige Hinweise, die eine Rolle von CRP {\"u}ber die Rolle als passiver Indikator hinaus als aktiven Teilnehmer in der Arteriosklerose aufzeigen. Oxidiertes LDL ist ebenso als Risikofaktor anerkannt, die Aufnahme in Endothelzellen ist ein wichtiger Teilschritt in der Pathogenese der Arteriosklerose. Acetyliertes LDL (acLDL) wurde als Modell f{\"u}r oxLDL gew{\"a}hlt. Wir konnten nun in der FACS-Analyse zeigen dass, sich die verschiedenen Konfigurationen von CRP, monomeres CRP (mCRP) und pentameres CRP(nCRP) in der Beeinflussung der Aufnahme von acLDL in Endothelzellen unterscheiden. M-CRP f{\"u}hrt zur Erniedrigung der Aufnahme, nCRP nicht. Dies best{\"a}tigte sich auch in der Immunfluoreszenzf{\"a}rbung, die auch eine deutlichen Abnahme der acLDLAufnahme unter Einfluss von mCRP in den Endothelzellen zeigte, nCRP bewirkte dies nach 1 und 8 Stunden Inkubation nicht. Es konnte hier also gezeigt werden, dass sich die beiden CRP-Konfigurationen in der Beeinflussung des oxLDL-Metabolismus unterscheiden. Um diesen Effekt n{\"a}her zu charakterisieren, untersuchten wir die Rolle der mutmaßlichen CRP-Rezeptoren auf Endothelzellen, CD16 und CD32. Sie konnten in Endothelzellen nicht nachgewiesen werden und Antik{\"o}rper gegen CD16 und CD32 hatten keinen Einfluss auf die LDL-Aufnahme in Endothelzellen. Wir konnten so zeigen, dass CD16 und CD32 (mit den Isoformen a,b und c), die als Rezeptoren f{\"u}r mCRP und nCRP gesehen werden, nicht exprimiert wurden und so nicht an den inhibitorischen Effekten von mCRP auf die acLDLAufnahme beteiligt sind. Wir schlagen daher vor, dass andere Rezeptoren und/oder nichtrezeptorvermittelte Signalwege, wie eine Interaktion mit der Zellmembran (wie beispielsweise mit Lipid rafts), an der Entstehung des mCRP-Effektes in Endothelzellen beteiligt sind. Weitere Untersuchungen sind noch n{\"o}tig, um den Effekt und seine Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose besser zu verstehen. Ansatzpunkte f{\"u}r zuk{\"u}nftige Forschungen sind beispielsweise die Signalkaskade von CRP mit seinen Konfigurationen, die Rezeptoren von CRP und die Herkunft von mCRP in vivo.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dziewior2001,
  author    = {Dziewior, Frank},
  title     = {Messung der intrazellul{\"a}ren Ca2+-Konzentration in Gef{\"a}ßendothelzellen unter rheologischer Beanspruchung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1181128},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Die den Zellstoffwechsel und das Zytoskelett betreffenden Adaptationsvorg{\"a}nge in Endothelzellen unter rheologischer Beanspruchung sind von besonderem klinischen Interesse, da Gef{\"a}ßwandsch{\"a}den eine entscheidende pathogenetische Relevanz bei der Entstehung vaskul{\"a}rer Erkrankungen wie z.B. der Arteriosklerose zukommt. Der intrazellul{\"a}re Signalweg, {\"u}ber den die Zelle einen rheologischen Reiz in eine entsprechende Zellantwort umsetzt, ist bisher weitgehend ungekl{\"a}rt geblieben, wobei eine Erh{\"o}hung der zytosolischen Calciumkonzentration als Signalgeber diskutiert wurde. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, einen Messplatz zu etablieren, der es gestattet, Ver{\"a}nderungen in der zytosolischen Calciumkonzentration in kultivierten Endothelzellen nach Applikation von Ca2+-erh{\"o}henden Agonisten, Calciumionophoren sowie w{\"a}hrend rheologischer Beanspruchung in Echtzeit zu dokumentieren. Die Eignung des verwendeten rheologischen Systems f{\"u}r Scherstressexperimente konnte durch die Beobachtung der f{\"u}r Endothelzellen unter rheologischer Beanspruchung typischen zytoskelettalen Umbauvorg{\"a}nge im Sinne einer Neuordnung der Aktinfilamente mit der Ausbildung von Stressfasern gezeigt werden. Erstmalig konnte dabei auch die Reaktion mikrovaskul{\"a}rer Endothelzellen der MyEnd-Zelllinie der Maus auf Scherstressbeanspruchung gesehen werden. Bei diesen Zellen konnte eine Vermehrung des F-Aktin-Gehaltes beobachtet werden, im Gegensatz zu kultivierten Endothelzellen des Truncus pulmonalis des Hausschweins blieb aber eine signifikante Bildung von Stressfasern aus. Diese unterschiedliche Verhalten ist wahrscheinlich der andersartigen Zellmorphologie der MyEnd-Zellen zuzuschreiben. Es konnte in zwei verschiedenen Endothelzellsystemen gezeigt werden, daß Gef{\"a}ßendothelzellen den Kontakt mit verschiedenen endogenen Stimuli bzw. Calciumionophoren mit einer zytosolischen Calciumerh{\"o}hung unterschiedlichen Ausmaßes beantworten. Bei einsetzendem oder sich verst{\"a}rkenden Fl{\"u}ssigkeitsscherstress konnte von uns hingegen keine Calciumantwort beobachtet werden. An der Induktion zytoskelettaler Umbauvorg{\"a}nge scheint Calcium als Botenstoff in den hier untersuchten Zellsystemen also nicht prim{\"a}r beteiligt zu sein},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoeber2008,
  author    = {H{\"o}ber, Sarah},
  title     = {Korrektur der altersbedingten Reduktion von Zahl und Funktion endothelialer Progenitorzellen durch Wachstumshormonbehandlung : Rolle des Insulin-like growth factor-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29710},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Im Alter reduziert sich die Anzahl und Funktion zirkulierender endothelialer Pro-genitorzellen (EPC). Gleichzeitig sinken die Spiegel des Insulin-like growth fac-tor-1 (IGF-1), und das Risiko, arteriosklerotische L{\"a}sionen auszubilden, steigt. Unsere Daten weisen auf einen direkten Zusammenhang zwischen Alter, IGF-1-Spiegeln sowie Zahl und Funktion zirkulierender EPC hin. IGF-1 stimuliert nicht nur die Angiogenese, sondern besitzt auch vasoprotektive Eigenschaften. In dieser Studie wurde die Anzahl und Funktion der EPC ge-sunder m{\"a}nnlicher Probanden (n=16) vor und nach 10t{\"a}giger Behandlung mit humanem rekombinantem Wachstumshormon (0,4 mg s.c./Tag) untersucht. Als Kontrollgruppe dienten junge Studienteilnehmer (n=10). Sowohl ihre IGF-1-Spiegel (223,1±15,7 ng/ ml vs 126,0±7,2 ng/ml) als auch die Anzahl zirkulieren-der CD133+/VEGF-2+ EPC waren im Vergleich mit der {\"a}lteren Teilnehmergrup-pe h{\"o}her. Zus{\"a}tzlich zeigten sich eine bessere EPC-Funktion und eine h{\"o}here Telomeraseaktivit{\"a}t. Die Behandlung mit Wachstumshormon erh{\"o}hte die IGF-1-Spiegel und die Anzahl der zirkulierenden EPC bei den {\"a}lteren Probanden deut-lich. Auch zeigten sie eine erh{\"o}hte F{\"a}higkeit, Kolonien zu bilden und eine ver-mehrte Migrationskapazit{\"a}t. Außerdem war der Einbau in gef{\"a}ß{\"a}hnliche Strukturen durch Wachstumshormon- behandlung verbessert und die Telomeraseakti-vit{\"a}t mit der jungen Kontrollgruppe vergleichbar. In vitro-Untersuchungen zeigten, daß Expression, Phosphorylierung und Aktivi-t{\"a}t der endothelialen NO-Synthase (eNOS) in EPC von IGF-1 mittels des IGF-1-Rezeptors stimuliert werden. IGF-1 erh{\"o}ht in vivo und in vitro die Funktion der EPC {\"u}ber den IGF-1-Rezeptor sowie den Phosphatidyl-Inositol-3- Kinase (PI3K)/Akt-Signalweg. Die durch Wachstumshormon vermittelte Erh{\"o}hung von IGF-1 k{\"o}nnte eine neue Therapiestrategie zur Verminderung vaskul{\"a}rer Defekte bei Patienten mit ver-minderter Anzahl und Funktion von EPC darstellen. Weitere Untersuchungen sowie klinische Studien sollten durchgef{\"u}hrt werden.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Offenberger2009,
  author    = {Offenberger, Wolfgang},
  title     = {Hochaufgel{\"o}ste Magnetresonanz-Bildgebung der M{\"a}useaorta zur Bestimmung der Dynamik funktioneller Parameter durch Laufrad-Training bei ApoE-Knock-Out-M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35146},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Einf{\"u}hrung: Atherosklerose ist eine f{\"u}hrende Ursache von Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t weltweit. Die ApoE-Knock-Out-Maus (ApoE-/-) ist das wichtigste Tiermodell f{\"u}r das Studium der Atherosklerose und von Interventionen auf diese Erkrankung. Mittels hochaufgel{\"o}ster Magnet-Resonanz-Bildgebung ist es m{\"o}glich, eine nicht-invasive in-vivo Gef{\"a}ß-Charakterisierung bei M{\"a}usen durchzuf{\"u}hren. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen von Sport auf die Gef{\"a}ßfunktion der Aorta ascendens und abdominalis bei ApoE-/--M{\"a}usen mittels hochaufgel{\"o}ster MR-Cine-FLASH-Bildgebung untersucht. Methodik und Ergebnisse: 18 ApoE-/--M{\"a}use mit oder ohne Lipid-reicher „Western Type Diet" (WTD) f{\"u}hrten 4-6 Wochen lang Laufrad-Training durch. Vor Laufrad-Training wurde zweimal (Validit{\"a}t) und nach Laufrad-Training einmal mittels EKG- und Atmungs-getriggerter Magnet-Resonanz-Cine-FLASH-Bildgebung an einem 7-Tesla-Scanner unter Isofluran-Inhalationsnarkose die Compliance von Aorta ascendens und abdominalis gemessen. Aufnahme-Parameter: TR/TE = 4,3/1,4 ms; Field of View (FOV) = 3,0 x 3,0 cm2; Matrixgr{\"o}ße = 256 x 256; Pixel-Gr{\"o}ße = (FOV / Matrix) = (30 mm / 256) = 0,0117 mm2; Schichtdicke = 1,0 mm, Aufl{\"o}sung von 0,0137 mm3. Die Resultate wurden verglichen mit 9 Wildtyp-M{\"a}usen vom Stamm C57BL/6J, und mittels der Auswerte-Software Interactive Data Language (IDL) prozessiert. Es zeigten sich gewisse positive Effekte hinsichtlich Compliance der Aorta ascendens durch Sport, die Ergebnisse waren f{\"u}r ApoE-/--M{\"a}use ohne WTD jedoch wesentlich konsistenter als f{\"u}r ApoE-/--M{\"a}use mit WTD, wo die Ergebnisse teilweise widerspr{\"u}chlich erscheinen. Dasselbe gilt f{\"u}r die Aorta abdominalis, die sich zudem in vielen MR-Untersuchungen nicht auswerten ließ, was zu nicht interpretierbaren Ergebnissen f{\"u}hrte. Bez{\"u}glich der Validit{\"a}t zeigte sich eine sehr hohe Intra-Observer- und Inter-Observer-{\"U}bereinstimmung der Ergebnisse, dies zeigte sich auch f{\"u}r Messungen zu zwei Zeitpunkten. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse erscheinen insgesamt kritisch beleuchtet nicht signifikant und zeigen allenfalls Besserungs-Tendenzen f{\"u}r die Compliance der Aorta ascendens und abdominalis bei ApoE-/--M{\"a}usen durch Sport. Weitere MRT-Studien mit h{\"o}heren Feldst{\"a}rken und weiterentwickelten MR-Protokollen sind notwendig, um die Aussage dieser Doktorarbeit, dass Atherosklerose bei ApoE-/--M{\"a}usen durch Sport teilweise reversibel ist, zu best{\"a}tigen.},
  subject      = {Magnetresonanztomographie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ruetzel2010,
  author    = {R{\"u}tzel, Sebastian},
  title     = {Ezetimib reduziert Arteriosklerose in eNOS defizienten Apolipoprotein-E-Knockout M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50809},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Hypercholesterin{\"a}mie ist ein wichtiger Risikofaktor f{\"u}r die Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen. Zur Pr{\"a}vention kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen z{\"a}hlt eine cholesterinsenkende Therapie heute zum {\"u}blichen Standard. Die bislang am h{\"a}ufigsten eingesetzte Pr{\"a}parate, die Statine verf{\"u}gen neben der prim{\"a}ren cholesterinsenkenden Wirkung auch {\"u}ber sogenannte pleiotrope Effekte: andere, den Krankheitsverlauf g{\"u}nstig beeinflussende Wirkungen, die unter Anderem {\"u}ber eine verbesserte endotheliale NO-Verf{\"u}gbarkeit vermittelt werden. Ezetimib ist ein neuartiges Medikament, welches die Cholesterinresorption im Darm hemmt, das ebenfalls die Arterioskleroseentwicklung bremst und von dem wenig {\"u}ber zus{\"a}tzliche, von der Cholesterinsenkung unabh{\"a}ngige Effekte bekannt ist. Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase f{\"u}r die arterioprotektive Wirkung von Ezetimib n{\"a}her beleuchten zu k{\"o}nnen wurde apoE-Ko und apoE/eNOS-Doppelknockoutm{\"a}usen eine fetthaltige Di{\"a}t mit oder ohne 0,05 \% Ezetimib verabreicht. Sowohl in apoE-Ko, als auch in apoE/eNOS-Dko Tieren bewirkte Ezetimib eine deutliche Senkung der Konzentration des Gesamtcholesterins und der atherogenen Lipoproteine. Aorten von apoE-Ko M{\"a}usen, die mit Ezetimib gef{\"u}ttert wurden, enthielten die gleiche Menge eNOS wie die von Tieren, denen Ezetimib vorenthalten wurde. In allen Gruppen konnte die Krankheitsprogression, gemessen an der Gesamtfl{\"a}che der arteriosklerotischen L{\"a}sionen in den Aorten, durch Ezetimib signifikant g{\"u}nstig beeinflusst werden. Im Vergleich des Ausmaßes der Plaquereduktion zwischen apoE-Ko und apoE/eNOS-Dko Tieren fiel eine deutlich verst{\"a}rkte Wirkung von Ezetimib in den m{\"a}nnlichen apoE-Ko M{\"a}usen auf. Obwohl in weiterf{\"u}hrenden Untersuchungen weder eine Hochregulierung der Expression noch der Aktivit{\"a}t von eNOS durch Ezetimib nachzuweisen war, k{\"o}nnte dieses Ph{\"a}nomen durch eine Verbesserung der Bioverf{\"u}gbarkeit von NO in direkter Plaquen{\"a}he zu erkl{\"a}ren sein.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Yurdadogan2020,
  author    = {Yurdadogan, Tino},
  title     = {Endorganschaden und Gef{\"a}ßalter bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit},
  doi       = {10.25972/OPUS-21846},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218469},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die nicht-invasive Gef{\"a}ßdiagnostik stellt einen wichtigen Pfeiler in der Pr{\"a}vention von Herz-Kreislauferkrankungen dar. W{\"a}hrend lange Zeit die sonographische Messung der cIMT, als morphologisches Korrelat der Gef{\"a}ßalterung, als Goldstandard galt, ist in den letzten Jahren in Gestalt der Pulswellenanalyse/PWV-Messung eine Technik weiterentwickelt worden, die, als funktionelles Korrelat der Gef{\"a}ßalterung, aufgrund der leichteren Durchf{\"u}hrbarkeit und geringerer Untersucherabh{\"a}ngigkeit und Kosten vielversprechend ist. So erlaubt die Messung der Pulswelle mittels gew{\"o}hnlicher Blutdruckmanschetten, genau wie die cIMT, die Berechnung des individuellen Gef{\"a}ßalters und die Diagnostik f{\"u}r das Vorliegen eines Endorganschadens der Blutgef{\"a}ße. Um die Messergebnisse der beiden Untersuchungen miteinander zu vergleichen, wurden beide in der EUROASPIRE-IV Studie an Patienten mit koronarer Herzkrankheit durchgef{\"u}hrt. Die Auswertung der Messergebnisse der mit dem Vascular Explorer durchgef{\"u}hrten Pulswellenanalyse/PWV-Messung ergab {\"u}berraschenderweise, dass die Mehrheit der herzkranken Patienten weder eine vaskul{\"a}re Voralterung noch einen Endorganschaden der Blutgef{\"a}ße aufweisen. Im Falle der cIMT-Messung war Gegenteiliges der Fall, was trotz der medikament{\"o}sen Therapie der Patienten so zu erwarten war. Weiterhin zeigte sich lediglich eine geringe Korrelation zwischen den Messergebnissen beider Untersuchungen. Die Determinanten der einzelnen Messwerte aus cIMT und Pulswellenanalyse/PWV-Messung waren deckungsgleich mit den in der Literatur beschriebenen Faktoren, wenn auch viele der sonst signifikanten Regressoren das Signifikanzniveau in unserer Auswertung nicht unterschritten. Eine Limitation der funktionellen Gef{\"a}ßdiagnostik liegt derzeit darin, dass die Messergebnisse stark von dem verwendeten Messger{\"a}t abh{\"a}ngen. Es liegen noch zu wenig Vergleichsstudien vor, um die Messergebnisse, speziell von neueren Ger{\"a}ten wie dem Vascular Explorer, auf andere zu {\"u}bertragen. Bei der Berechnung des Gef{\"a}ßalters sollten daher optimalerweise ger{\"a}tespezifische Normwerte vorliegen, was beim Vascular Explorer nicht der Fall ist. Gleiches gilt f{\"u}r die Verwendung des PWVcf-Grenzwerts f{\"u}r die Diagnose eines Endorganschadens der Blutgef{\"a}ße. Analog hat auch die Messung der cIMT gewisse Einschr{\"a}nkungen. So w{\"a}re eine weitere Standardisierung der Messorte (A. carotis communis vs Bulbus vs A. carotis interna), zwischen denen sich die durchschnittliche cIMT erheblich unterscheidet, sowie der Messparameter (Minimal- vs Maximal- vs Mittelwert) w{\"u}nschenswert. Die universelle Anwendung eines cIMT-Grenzwerts zur Diagnose eines Endorganschadens der Blutgef{\"a}ße ist daher kritisch zu sehen. Dies zeigt sich auch darin, dass in den neuesten Leitlinien der bislang geltende Grenzwert angezweifelt und kein aktuell g{\"u}ltiger Grenzwert mehr genannt wird. Wir interpretieren unsere Ergebnisse dahingehend, dass unsere Messung der cIMT die zu erwartende pathologische Gef{\"a}ßalterung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besser widerspiegelt als die Messung der Pulswelle mit dem Vascular Explorer. Welche der beiden Untersuchungen hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit {\"u}berlegen ist, muss im Rahmen von L{\"a}ngsschnittstudien gekl{\"a}rt werden.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}