@phdthesis{Koller2023,
  author    = {Koller, Veronika},
  title     = {Geburtshilfe des fr{\"u}hen 19. Jahrhunderts in Praxis und Lehre. Kommentierte Edition der 1829 von Leonhard von Muralt (1806-1891) protokollierten W{\"u}rzburger Vorlesung Professor Joseph Servatius d'Outreponts (1775-1845)},
  doi       = {10.25972/OPUS-32376},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323769},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Kommentierte Edition der Vorlesungsmitschrift Leonhard von Muralts aus dem Jahr 1829. Behandelt werden Themen der Geburtshilfe, wie beispielsweise Dammschutz, Wendungen, Kaiserschnitt, Perforation etc.},
  subject      = {Geburtshilfe},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lindl2023,
  author    = {Lindl, Felix},
  title     = {Synthese und Reaktivit{\"a}t spezieller Borheterocyclen},
  doi       = {10.25972/OPUS-24692},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-246929},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Dissertationsschrift befasst sich mit der Synthese, Charakterisierung sowie Reaktivit{\"a}t spezieller Borheterocyclen und l{\"a}sst sich in drei Themengebiete gliedern. Der erste Teil behandelt die Reaktivit{\"a}t des elektronisch stabilisierten 1-Ferrocenyl-2,3,4,5-tetraphenylborols gegen{\"u}ber klassischen Substraten f{\"u}r Ringerweiterungsreaktionen von Borolen. Der zweite Abschnitt beschreibt post-synthetische Funktionalisierungen von 1,2-Azaborininen. Dargestellte Boryl-substituierte 1,2-Azaborinine konnten in BN-analoge Verbindungen von Borafluorenen {\"u}berf{\"u}hrt werden. Ferner gelang die Isolierung eines zweifach BN-substituierten Phenanthrenderivats. Im dritten Teil erfolgt eine kritische Auseinandersetzung mit anerkannten Zusammenh{\"a}ngen der Reaktionen von B-funktionalisierten 2,3,4,5-Tetraphenylborolen gegen{\"u}ber Diphenylacetylen.},
  subject      = {Borheterocyclen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Werner2023,
  author    = {Werner, Jana Sophia},
  title     = {Frequenzabh{\"a}ngigkeit der IP3-induzierten Calciumregulation in murinen ventrikul{\"a}ren Kardiomyozyten},
  doi       = {10.25972/OPUS-32315},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323158},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In Kardiomyozyten ist Calcium (Ca2+) ein wichtiges Signalmolek{\"u}l und eine pr{\"a}zise Regulation der Ca2+ Konzentration in den Zellkompartimenten erforderlich. Ca2+ wird Angiotensin II-induziert und vom Botenstoff IP3 vermittelt aus IP3 Rezeptoren des Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) freigesetzt, was zur mitochondrialen Ca2+ Aufnahme f{\"u}hrt. Diese Kommunikationswege zwischen SR und Mitochondrium sind u.a. bei der Herzinsuffizienz durch pathologische Umbauprozesse gest{\"o}rt. Zudem zirkulieren bei Herzinsuffizienz vermehrt Hormone wie AngII, welches u.a. die intrazellul{\"a}re IP3 Konzentration steigert und als Hypertrophie Signal wirkt. Dieser Arbeit geht die Vermutung voraus, dass eine gest{\"o}rte mitochondriale Ca2+ Aufnahme durch Ver{\"a}nderung des nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten die hypertrophe Genexpression beeinflussen kann. Es wurde an ventrikul{\"a}ren Kardiomyozyten von adulten M{\"a}usen mit kardiospezifischem MCU Knock out oder MCU Wildtyp untersucht, wie sich Ca2+ Transienten in Zytosol und Nukleus bei AngII-Stimulation und St{\"o}rung der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme durch Blockade des mRyR1 oder des MCU ver{\"a}ndern. Zum Vergleich wurde der Effekt des β adrenerg vermittelten, IP3 unabh{\"a}ngigen Ca2+ Anstiegs beobachtet. Zur Untersuchung der Frequenzabh{\"a}ngigkeit der Effekte wurde die elektrische Stimulation wurde variiert. Die Arbeit zeigt, dass sich die Blockade der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme unterschiedlich auf den nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten auswirkt: Bei AngII-Stimulation kam es in Folge der Blockade des mRyR1, nicht aber des MCU, zur Steigerung des nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten. Dieser Effekt war bei 1 Hz Stimulationsfrequenz, nicht aber nach einer Steigerung auf 4 Hz zu beobachten. Bei β adrenerger Stimulation hingegen ver{\"a}nderte die Blockade des MCU oder des mRyR1 die Ca2+ Transienten im Kern nicht signifikant. Die Arbeit verdeutlicht die Bedeutung der IP3 vermittelten Ca2+ Freisetzung f{\"u}r die Kontrolle der Ca2+ Konzentrationen in unterschiedlichen zellul{\"a}ren Kompartimenten.},
  subject      = {Calciumtransport},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sitter2023,
  author    = {Sitter, Magdalena Maria},
  title     = {Intensivmedizinische Behandlungen bei SARS-CoV-2 in der Schwangerschaft - Daten aus dem CRONOS-Register},
  doi       = {10.25972/OPUS-32546},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-325462},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Mit dem Auftreten des SARS-CoV-2 Virus im Jahr 2020 war der Informationsgewinn f{\"u}r vulnerable Patientengruppen essentiell. Ziel dieser Arbeit war es maternale Charakteristika und das klinische Bild SARS-CoV-2 positiver Frauen mit Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung w{\"a}hrend der Schwangerschaft und postpartal darzustellen, und diese Kohorte mit den SARS-CoV-2 positiven Schwangeren ohne intensivmedizinischen Handlungsbedarf zu vergleichen. Die Daten stammten aus dem deutschen CRONOS-Register, einem prospektiven, multizentrischen Register f{\"u}r SARS-CoV-2 positive schwangere Frauen. Eingeschlossen wurden alle schwangeren und postpartalen Frauen, die w{\"a}hrend ihrer SARS-CoV-2 Infektion auf eine ITS aufgenommen wurden. Diese wurden hinsichtlich maternaler Charakteristika, Krankheitsverlauf, sowie Outcomes verglichen. In 101 von 2650 F{\"a}llen (4\%) der Patientinnen des CRONOS-Registers, kam es zu einer Aufnahme auf die ITS. Als invasivste Form der COVID-19 Behandlung war bei 6 Patientinnen nur eine {\"U}berwachung notwendig, 30 Patientinnen ben{\"o}tigten eine Sauerstoffinsufflation, 22 wurden nicht-invasiv beatmet, 28 erhielten eine invasive Beatmung und bei 15 Frauen wurde die Behandlung zur ECMO-Therapie eskaliert. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Patientinnen gefunden, die unterschiedliche Behandlungsformen ben{\"o}tigten. Die Gruppe der ITS und Non-ITS Patientinnen unterschied sich statistisch signifikant beim Einfluss von Alter, BMI bei Einschluss und der Herkunft. Die Pr{\"a}valenz der Fr{\"u}hgeburtlichkeit war unter den invasiv behandelten Patientinnen signifikant h{\"o}her und auch im Vergleich der ITS mit den Non-ITS Patientinnen zeigte sich ein signifikanter Unterschied. Vier Frauen verstarben an COVID-19 und sechs Feten der ITS-Gruppe waren Totgeburten. Diese Kohorte zeigt, dass schwere COVID-19 Erkrankung bei schwangeren Frauen und W{\"o}chnerinnen selten sind. Die Fr{\"u}hgeburtenrate ist hoch und COVID-19 mit Notwendigkeit einer Atemunterst{\"u}tzung erh{\"o}ht das Risiko f{\"u}r ein schlechtes maternales und neonatales Outcome. Unter anderem ein h{\"o}heres Alter und BMI sind mit einem h{\"o}heren Risiko f{\"u}r eine ITS-Aufnahme verbunden.},
  subject      = {Schwangerschaft},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Huettl2023,
  author    = {H{\"u}ttl, Fabian},
  title     = {Motorische Fertigkeiten von Kindern und Jugendlichen mit psychischen St{\"o}rungen - eine retrospektive Analyse},
  doi       = {10.25972/OPUS-32190},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321905},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Durch die vorliegende Arbeit konnte st{\"o}rungs{\"u}bergreifend ein Zusammenhang zwischen dem Tag der Motorik-Testung und dem IQ einerseits und den Testbefunden zur Motorik andererseits gezeigt werden. Es gelang nicht, den vermuteten negativen Einfluss von psychosozialen Faktoren auf motorische F{\"a}higkeiten zu demonstrieren. Bez{\"u}glich der ADHS-Medikation konnte aufgrund des Studiendesigns als Querschnittstudie keine klare Aussage getroffen werden, ob ein positiver Einfluss auf motorische F{\"a}higkeiten vorliegt. Bei den Patient-/innen mit Hyperkinetischer St{\"o}rung des Sozialverhaltens (F90.1) fanden sich zwar bei bestehender ADHS-Medikation signifikant bessere Testbefunde der Balance, es konnte jedoch nicht gekl{\"a}rt werden, warum der positive Effekt der ADHS-Medikation nur auf diese St{\"o}rungsgruppe und den Balance-Untertest der M-ABC II begrenzt war. Im Gruppenvergleich konnten signifikant bessere motorische F{\"a}higkeiten der Patient-/innen mit internalisierender St{\"o}rung als jener mit externalisierender St{\"o}rung festgestellt werden. Damit kongruent kam die Diagnose einer UEMF (F82) in der Gruppe der externalisierenden St{\"o}rungen h{\"a}ufiger vor. Da ein Großteil der Patient-/innen der externalisierenden St{\"o}rungsgruppe an Defiziten der Aufmerksamkeit, Impulskontrolle und der Motivation litt, ist davon auszugehen, dass diese Symptome zu schwerwiegenden Beeintr{\"a}chtigungen der motorischen F{\"a}higkeiten und damit auch zu weiteren Problemen im Alltag oder bei der Schullaufbahn f{\"u}hren. Innerhalb der Gruppe der externalisierenden St{\"o}rungen konnte hinsichtlich der motorischen F{\"a}higkeiten kein Unterschied zwischen Patient-/innen mit Hyperkinetischen St{\"o}rungen (F90.-) und solchen mit St{\"o}rung des Sozialverhaltens (F91) gefunden werden. Ein solcher Unterschied h{\"a}tte einen Hinweis geben k{\"o}nnen, ob eher Defizite der Aufmerksamkeit und Impulskontrolle oder ein Motivationsdefizit mit motorischen Einschr{\"a}nkungen verbunden sind. Hierbei ist anzumerken, dass die Gruppengr{\"o}ßen f{\"u}r einen validen Vergleich dieser St{\"o}rungsgruppen nicht ausreichend waren. Der Vergleich motorischer F{\"a}higkeiten sowie der H{\"a}ufigkeit einer UEMF (F82) zwischen Patient-/innen mit umschriebener Entwicklungsst{\"o}rung des Sprechens und der Sprache (F80) einerseits und Patient-/innen mit umschriebener Entwicklungsst{\"o}rung der schulischen Fertigkeiten (F81) andererseits best{\"a}tigte die Vermutung, dass bei Patient-/innen der St{\"o}rungsgruppe F80 schlechtere motorische F{\"a}higkeiten und signifikant mehr motorische Defizite vorlagen. Ein Teil dieses Unterschieds l{\"a}sst sich jedoch durch den signifikant niedrigeren IQ der St{\"o}rungsgruppe F80 erkl{\"a}ren. Es muss dar{\"u}ber hinaus ber{\"u}cksichtigt werden, dass bei den umschriebenen Entwicklungsst{\"o}rungen F80 und F81 eine h{\"a}ufige Komorbidit{\"a}t mit externalisierenden St{\"o}rungen bestand, sodass motorische Defizite auch durch ein urs{\"a}chliches Defizit der Aufmerksamkeit und Impulskontrolle erkl{\"a}rt werden k{\"o}nnten.},
  subject      = {Motorische F{\"a}higkeit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Maukner2023,
  author    = {Maukner, Alfred},
  title     = {Individualisierte Chemotherapie mit Streptozotocin beim Nebennierenrindenkarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-32567},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-325675},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Chemotherapie eines Nebennierenrindenkarzinomes gestaltet sich als insgesamt schwierig, da nur wenige prognostische Faktoren existieren. Ein m{\"o}gliches Chemotherapie-Regime beinhaltet Streptozotocin, ein alkylierendes Chemotherapeutikum, welches Guanin in Methylguanin alkyliert. Das andere verwendete Therapieregime umfasst EDP. Die FIRM-ACT Studie war die erste randomisierte Studie, welche die beiden Chemotherapie Regime EDP und STZ in Kombination mit Mitotan in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC analysierte. Hier konnte ein signifikant l{\"a}ngeres progressionsfreies {\"U}berleben bei der Behandlung mit EDP + M (5 Monate) vs. STZ + M (2,1 Monate) festgestellt werden. Ein objektives Ansprechen des Tumors zeigte sich bei EDP + M bei (35 von 151 Patienten) und bei STZ + M bei (14 von 153) Patienten. Es folgte daher die Empfehlung im Versorgungsalltag EDP + M als Erstlinientherapie einzusetzen. Zur Evaluierung eines m{\"o}glichen Ansprechens von STZ wurde der Methylierungsstatus von MGMT analysiert. MGMT ist ein Protein, welches Alkylierungen durch Bindung entfernt und repariert Methylguanin in Guanin. Eine Hypermethylierung f{\"u}hrt zu einer reduzierten Expression von MGMT und folglich zu einer verminderten Reparaturkapazit{\"a}t. Dies f{\"u}hrt insgesamt zu einem besseren Ansprechen der alkylierenden Chemotherapie mit l{\"a}ngerem progressionsfreiem {\"U}berleben und Gesamt{\"u}berleben. In der Kohorte konnten dabei zwei Amplicons des MGMT-Gens mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Responder und Non-Responder festgestellt werden. Zudem untersuchten wir die Expression von GLUT-2, welcher STZ {\"u}ber die Zellmembran transportiert. Vier der untersuchten Proben zeigten jedoch keine membran{\"a}re Expression, diese waren Non-Responder, sodass die membran{\"a}re Expression von GLUT-2 eine erste Voraussetzung f{\"u}r die Aufnahme von STZ in Tumorzellen zu sein scheint. Entsprechend der Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass der Methylierungsstatus der Promotorregion des MGMT-Gens als prognostischer Faktor zur Therapieentscheidung mit STZ hinzugezogen werden sollte, wenn die Tumorzellen GLUT-2 membran{\"a}r exprimieren. Insgesamt k{\"o}nnte dies der erste Schritt einer individualisierten/stratifizierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen ACC mit STZ sein.},
  subject      = {Streptozocin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Popp2023,
  author    = {Popp, Maximilian Harry},
  title     = {Quantitative Dimensionsver{\"a}nderung des Kieferkamms nach Socket-Preservation und Implantation},
  doi       = {10.25972/OPUS-32559},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-325596},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Studie war es, durch Nachuntersuchung von Patienten, die nach erfolgter ARP oder spontaner Abheilung ein Implantat erhielten, einen Unterschied beider Techniken zu eruieren. Dabei sollte gepr{\"u}ft werden, inwieweit sich anf{\"a}nglich gemessene Volumina im Lauf der Jahre unterschieden. Zu diesem Zweck wurden 30 Implantate von 23 Patienten aufgeteilt in eine Test- (ARP) und eine Kontrollgruppe (spontane Ausheilung), nachuntersucht und volumetrisch vermessen. Es zeigte sich, dass keine Gruppe der anderen im Knochenerhalt zur Ausgangssituation {\"u}berlegen war. Einzelne positive oder negative Ergebnisse konnten nie ausschließlich der Test- oder Kontrollgruppe zugeschrieben werden. Einzig beim bukkalen Volumen schnitt die Testgruppe durchweg, wenn auch nur minimal, besser ab als die Kontrollgruppe.},
  subject      = {Alveolarkamm},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wirthensohn2023,
  author    = {Wirthensohn, Raphael Sebastian},
  title     = {Metallvermittelte Perfluoralkylierungen und die elektrochemische Fluorierung zu Perfluoralkylverbindungen},
  doi       = {10.25972/OPUS-28664},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-286640},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Diese Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von mehrfach perfluoralkylierten Verbindungen. Das erste Kapitel behandelt die Kupfer-vermittelte mehrfache Pentafluorethylierung von aromatischen Systemen, sowie die Untersuchung deren Folgechemie. Dabei wurden iodierte Aryl-Derivate mit dem Kupferorganyl CuC2F5 umgesetzt. Mit dieser Methode konnten symmetrisch und unsymmetrisch pentafluorethylierte Anilin- und Phenol-Derivate dargestellt werden. Die Anilin-Derivate wurden zu den entsprechenden Diazoniumsalzen umgesetzt, welche zun{\"a}chst vollst{\"a}ndig charakterisiert und anschließend deren Folgechemie untersucht wurde. Das zweite Kapitel behandelt die Darstellung von Bis(trifluormethyl)sulfon durch elektrochemische Fluorierung mittels des Simons-Prozesses. Dabei wurde der Umsatz der Reaktion durch Verwendung der teilfluorierten Verbindung (Trifluormethyl)methylsulfon als Startmaterial optimiert.},
  subject      = {Perfluoralkylierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Franke2023,
  author    = {Franke, Christian},
  title     = {Gelenkknorpelintegration im Tissue Engineering: Untersuchung von Polyethylenglykol- und Hyalurons{\"a}ure-Komponenten f{\"u}r ein Adh{\"a}sivum und Etablierung eines biomechanischen Versuchsmodells},
  doi       = {10.25972/OPUS-32337},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323375},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Gelenkknorpel besitzt aufgrund seiner avaskul{\"a}ren Natur und der fehlenden mitotischen Aktivit{\"a}t der Chondrozyten bei Sch{\"a}den kaum Potential zur Selbstheilung. Traumatische L{\"a}sionen und degenerative Ver{\"a}nderungen m{\"u}nden im Krankheitsbild der Osteoarthrose, welches mit dem Untergang des Gelenkknorpels einhergeht. Ein neuerer Therapieansatz ist das Tissue Engineering von Gelenkknorpel, wobei jedoch die laterale Integration der Implantate mit dem nativen Knorpelgewebe problematisch bleibt. Ein Adh{\"a}sivum kann neben einer ad{\"a}quaten Sofortadh{\"a}sion die Langzeitintegration f{\"o}rdern. In dieser Arbeit wurden verschiedene Polyethylenglykol (PEG)-basierte Zweikomponentenkleber, ausgehend vom kommerziell erh{\"a}ltlichen Gewebekleber CoSeal™, auf ihre Eignung f{\"u}r Gelenkknorpel untersucht. Dabei wurde Hyalurons{\"a}ure (HA) als physiologischer Bestandteil von Gelenkknorpel in thiolierter Form (HA-SH) als Komponente verwendet und auf seine prointegrativen Eigenschaften untersucht. Der den CoSeal™-Komponenten entsprechende 4-Succinimidyl-Glutarat/4-Thiol-PEG (4SG/4T-PEG)-Kleber hatte sich trotz seiner hohen Sofortadh{\"a}sionskraft auch nach der Substitution des 4T-PEG mit HA-SH als zu schnell in fl{\"u}ssiger Umgebung degradierend gezeigt, um eine suffiziente Langzeitintegration zu erreichen. Durch die Verwendung der langsamer degradierenden funktionellen 4-Succinimidyl-Carbonat-PEG (4C-PEG)-Komponente konnte die Langzeitadh{\"a}sionskraft in Kombination mit 4-Amin-PEG (4A-PEG) durch die stabilere Amid-Bindung zum einen und in Kombination mit HA-SH zum anderen signifikant gesteigert werden. Immunhistochemisch konnten bei beiden HA-haltigen Klebern Zeichen von Knorpelintegration nachgewiesen werden, w{\"a}hrend der 4C/4A-PEG-Kleber keine Integrationszeichen aufwies. Im 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Bromid (MTT)-Assay war bei keinem Adh{\"a}sivum eine zytotoxische Wirkung zu erkennen. Insgesamt bieten die untersuchten PEG-basierten Adh{\"a}siva im Vergleich zu den weitverbreiteten Fibrinklebern eine deutlich h{\"o}here Sofortadh{\"a}sion, welche vergleichbar mit glutaraldehydbasierten Klebern ist. Allerdings k{\"o}nnen die initialen adh{\"a}siven Kr{\"a}fte, trotz histologisch nachweisbaren Integrationszeichen bei Inkorporation von HA, nicht langfristig aufrechterhalten werden, so dass Fibrinkleber weiterhin die Spitzengruppe in Sachen Langzeitadh{\"a}sion bilden. Da PEG eine ausgezeichnete Biokompatibilit{\"a}t, einfache Anwendbarkeit und zahlreiche weitere chemische Anpassungsm{\"o}glichkeiten zur Feinabstimmung der Degradationseigenschaften bietet, ist in Zukunft ein erfolgreicher Einsatz auch im Bereich von Gelenkknorpel denkbar. F{\"u}r die experimentelle Untersuchung von Adh{\"a}siva und Gelenkknorpel werden biomechanische Versuchsmodelle ben{\"o}tigt. Der Tensile-Test des Sandwich-Modells konnte im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich etabliert und ein Protokoll festgelegt werden. In einem vergleichenden Versuch mit dem Push-Out-Test des Disc-Ring-Modells, welches als Referenzmodell dient, konnte in Bezug auf die Reproduzierbarkeit und Qualit{\"a}t der Messergebnisse die Gleichwertigkeit gezeigt werden. Insgesamt bietet er eine gute Alternative zum Push-Out-Test, um weiterf{\"u}hrende Fragestellung, wie z.B. extrinsische Kraftwirkungen auf das Konstrukt, zu untersuchen.},
  subject      = {Knorpel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hassler2023,
  author    = {Haßler, Markus Sebastian},
  title     = {NFATc3 in der akuten GvHD},
  doi       = {10.25972/OPUS-32368},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323681},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Bei Leuk{\"a}mien, Lymphomen und dem Multiplen Myelom stellt die allogene h{\"a}matopoetische Stammzelltransplantation (allo-HCT) oft die letzte kurative Therapieoption dar. Spender-T-Zellen (v.a. CD8+-T-Zellen), die im Transplantat enthalten sind, erkennen nach Chemo-/Strahlentherapie verbliebene Reste des entarteten Empf{\"a}ngergewebes, eradizieren dieses und verhindern somit ein Tumorrezidiv (Graft-versus-Leuk{\"a}mie Reaktion/GvL). H{\"a}ufig attackieren Spender-T-Zellen (v.a. CD4+-Th1-Zellen) aber auch nicht-malignes Gewebe (z.B. Haut, Leber und Darm), was bis zum Tod des Patienten f{\"u}hren kann (Graft-versus-Host Disease/GvHD). Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus, die oft schon prophylaktisch verabreicht werden, verhindern {\"u}ber eine unselektive Inhibition aller Mitglieder der NFAT-Transkriptionsfaktorfamilie (Nuclear factor of activated T-cells) die Aktivierung der Spender-T-Zellen. Es folgt eine klinische Besserung der GvHD-Symptomatik, w{\"a}hrend jedoch der GvL-Effekt ebenfalls supprimiert wird. Bisherige Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe am Mausmodell hatten gezeigt, dass die selektive Inhibition eines NFAT-Familienmitgliedes (NFATc1 oder NFATc2) in den Donor-T-Zellen zu einer signifikanten Besserung der aGvHD bei jedoch erhaltener GvL f{\"u}hrt. Es wurde nun der Einfluss des dritten, in Lymphozyten exprimierten NFAT-Mitglieds NFATc3 im Kontext der aGvHD untersucht. Zur Basisanalyse der neu kreierten Nfatc3fl/fl.Cd4cre- und Nfatc1fl/fl.Nfatc3fl/fl.Cd4cre-Mauslinien erfolgten durchflusszytometrische und Western-Blot-Analysen. Anschließend wurden In-vivo-Untersuchungen unter Verwendung eines etablierten major-mismatch-aGvHD-Modells (H-2b→H-2d) durchgef{\"u}hrt. Es konnte gezeigt werden, dass durch eine NFATc3- (+/- NFATc1-) Defizienz direkt ex vivo die CD4+/CD8+-Ratio durch Abnahme der CD4+- hin zu den CD8+-T-Zellen verschoben wird. Auch zeigte sich in den entsprechenden Genotypen eine Abnahme der naiven- und daf{\"u}r vice versa eine Zunahme der Effektor-T-Zellen. In den wiederholt durchgef{\"u}hrten aGvHD-Versuchen zeigte sich in vivo als Korrelat der (ebenfalls erneut nachgewiesenen) Abnahme des CD4+/CD8+-Quotienten in den Zielorganen eine geringere Expansion der NFAT-defizienten als der wildtypischen T-Zellen. Leider spiegelte sich dies nicht in dem clinical score zur Quantifizierung der aGvHD-Symptomatik wider. Auch das K{\"o}rpergewicht der Versuchsgruppe nahm rapide ab. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r ist - als Korrelat zur direkt ex vivo nachgewiesenen Aktivierungsneigung - ein vermehrter Th1-Shift der NFATc3 (+/-NFATc1-) defizienten T-Zellen. Eine Inhibierung von NFATc3 - im Gegensatz zu NFATc1 und NFATc2 - ist demzufolge kein sinnvoller Ansatzpunkt f{\"u}r eine m{\"o}gliche, zielgerichtetere aGvHD-Therapie. Der positive Effekt der reduzierten Proliferationsneigung der NFATc3-defizienten Lymphozyten wird durch deren vermehrte Aktivierungsneigung mit erh{\"o}hter Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen zunichte gemacht.},
  subject      = {Transplantat-Wirt-Reaktion},
  language  = {de}
}