@phdthesis{BrumberggebIchouh2019,
  author    = {Brumberg [geb. Ichouh], Dalma},
  title     = {\(^{11}\)C-MET und \(^{18}\)F-FDG: \(In\) \(vitro\) Vergleich zur Bildgebung beim Multiplen Myelom im Kontext biologischer Charakteristika},
  doi       = {10.25972/OPUS-18184},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-181843},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Das Multiple Myelom ist eine h{\"a}matologische Erkrankung, die durch die Proliferation von Plasmazellen und die Produktion von Antik{\"o}rpern oder deren Leichtketten gekennzeichnet ist. Eine fr{\"u}he Diagnosestellung durch Detektion sowohl intra- als auch extramedull{\"a}rer Manifestationen ist f{\"u}r die Einleitung einer effektiven Therapie von entscheidender Bedeutung. Ebenso bedeutsam ist ein wirksames Therapiemonitoring. Wichtige diagnostische Modalit{\"a}ten sind bei beiden Fragestellungen tomografische, bildgebende Verfahren. Hierbei wurde die Effektivit{\"a}t der 18F-FDG-PET/CT im Rahmen der Diagnose, des Stagings und der Prognoseabsch{\"a}tzung bereits nachgewiesen. Dennoch ist ihr klinischer Nutzen durch die geringe Sensitivit{\"a}t bei Detektion von diffusem Knochenmarksbefall und Vorliegen sowohl falsch positiver als auch falsch negativer Befunde limitiert. Die vorliegende Arbeit hat untersucht, ob der aminos{\"a}urebasierte Tracer 11C-MET {\"u}ber spezifische Eigenschaften verf{\"u}gt, die eine h{\"o}here Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t in der Detektion von Myelomzellen erm{\"o}glichen und ob der Radioligand dem etablierten Glukoseanalogon 18F-FDG {\"u}berlegen ist. Hierf{\"u}r wurden drei etablierte humane Myelomzelllinien, sowohl nativ als auch nach 48-st{\"u}ndiger Therapie mit dem Proteasominhibitor Carfilzomib, mit 18F-FDG und 11C-MET inkubiert und mithilfe eines Gammastrahlungsz{\"a}hlers beurteilt. Zudem wurde untersucht, ob die Traceraufnahme mit spezifischen Charakteristika der Tumorbiologie korreliert. So wurde die Oberfl{\"a}chenexpression von CD138 und CXCR4, die intrazellul{\"a}re Expression der Leichtketten κ/λ und die Proliferation der Zelllinien mittels Durchflusszytometrie vor und nach Behandlung mit Carfilzomib eruiert. Die unbehandelten Zellen zeigten, verglichen zu 18F-FDG, bereits nach k{\"u}rzester Inkubationsdauer eine 3-3,5-fach h{\"o}here 11C-MET Retention. Weiterhin zeigte sich die 11C-MET-Aufnahme nach Behandlung aller Zellreihen insgesamt marginal h{\"o}her als die 18F-FDG-Aufnahme, w{\"a}hrend die Reduktion der 11C-MET-Anreicherung im pr{\"a}- zu posttherapeutischen Vergleich f{\"u}r alle drei Zelllinien signifikant war. Eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r diese Beobachtungen liefert die Myelombiologie: eine erh{\"o}hte Aufnahme der radioaktiv markierten Aminos{\"a}ure durch MM-Zellen k{\"o}nnte durch eine Zunahme der Zellproliferation und insbesondere durch eine Steigerung der Proteinsynthese im Rahmen der {\"u}berschießenden Produktion von M-Protein bedingt sein. In Zusammenschau k{\"o}nnte 11C-MET mit h{\"o}herer Sensitivit{\"a}t Myelommanifestationen detektieren, wodurch ggf. L{\"a}sionen mit geringem Metabolismus dargestellt und eine bessere Beurteilung des Krankheitspogresses erfolgen k{\"o}nnte. Zudem bietet f{\"u}r den klinischen Einsatz die - verglichen zu 18F-FDG - gr{\"o}ßere Differenz der 11C-MET-Retention zwischen pr{\"a}- und posttherapeutischer Messung die M{\"o}glichkeit einer besseren Beurteilbarkeit des Therapieansprechens. 11C-MET birgt ggf. das Potential auch minimale aktive Restherde zu detektieren und damit Patienten einem individualisierten Therapiekonzept zuzuf{\"u}hren. Ein Zusammenhang zwischen den untersuchten Biomarkern und der 11C-MET Retention bzw. deren Abnahme nach Behandlung konnte nicht gezeigt werden. Somit sollten f{\"u}r 11C-MET andere Biomarker herangezogen werden, um diese mit der Bildgebung zu korrelieren und zu bewerten.},
  subject      = {Multiples Myelom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hittler2013,
  author    = {Hittler, Friederike Hel{\´e}ne},
  title     = {Chemokinrezeptorexpression auf humanen Monozyten vor und nach perkutaner Koronarangiographie mit Stentimplantation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107731},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die Koronare Herzkrankheit (KHK) z{\"a}hlt zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen in Deutschland und weltweit. Die Atherosklerose der Herzkranzgef{\"a}ße gilt als pathophysiologisches Korrelat der KHK. Die manifeste KHK geht mit Myokardhypoxie einher, persistierende Myokardhypoxie resultiert im Myokardinfarkt. Atherosklerose ist ein multifaktorieller, sich selbst verst{\"a}rkender Inflammationsprozess, an dem multiple Zellen und Molek{\"u}le beteiligt sind. Hierzu z{\"a}hlen zum Beispiel das monozyt{\"a}r-phagozyt{\"a}re System (MPS) und Chemokine sowie Chemokinrezeptoren. Auch im Regenerationsprozess nach Myokardinfarkt spielt die MPS-Chemokinrezeptor-Interaktion eine bedeutsame Rolle. Die perkutane Koronarintervention mit Stentimplantation (PCI) hat sich als geeignete Behandlungsm{\"o}glichkeit der manifesten KHK etabliert. H{\"a}ufigste Komplikationsfolge der Implantation von Bare-Metal-Stents stellt die In-Stent-Restenose aufgrund einer {\"u}berschießenden Inflammationsreaktion dar. Konsekutiv entwickelte Drug-Eluting-Stents sondern Immunmodulatoren zu Eind{\"a}mmung der Inflammationsreaktion ab. Dadurch kommt es auch zu Eind{\"a}mmung der gewollten Reendothelialisierung des Stents mit Zunahme gef{\"u}rchteter Stent-Thrombosen. Ideal w{\"a}re demnach eine selektivere Hemmung der Inflammationsreaktion, die die gew{\"u}nschte Reendothelialisierung nicht beeintr{\"a}chtigt. Hierzu m{\"u}ssen die molekularbiologischen Zusammenh{\"a}nge am Gef{\"a}ßbett nach Stenting beleuchtet werden. In der vorliegenden Arbeit wurde das Expressionsverhalten der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 auf Monozyten vor und nach PCI im humanen Modell untersucht, alle untersuchten Probanden litten an Atherosklerose, circa die H{\"a}lfte hatte bereits vormalig einen Myokardinfarkt erlitten. 24 Stunden nach Stenting zeigte sich eine signifikant geringere CXCR4-Expression und Positivit{\"a}t auf Monozyten der Gesamtpopulation. Dies ist vermutlich Korrelat einer Achsenaktivierung mittels CXCR4-typischer Rezeptorinternalisierung und mittels Abwanderung CXCR4-positiver Monozyten ins Gef{\"a}ßbett und spricht f{\"u}r eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion nach PCI. Patienten, die bereits einen Myokardinfarkt erlitten hatten, konnten eine signifikant niedrigere CXCR4-Expression auf Monozyten aufweisen als die Vergleichsgruppe. Weiterhin zeigten Patienten mit pectangin{\"o}sen Beschwerden einen signifikant h{\"o}heren Rezeptorverlust an der Oberfl{\"a}che der Monozyten nach Stenting. Dies deutet auf eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion bei Myokardhypoxie hin und liefert einen Einblick in das komplexe Geschehen der Infarktheilung und Hypoxiekompensation. Hypothetisch denkbar w{\"a}re eine protektive Rolle der CXCR4-Achse nach Isch{\"a}mie, mit Hypoxie-vermittelter Pr{\"a}konditionierung humaner Monozyten nach stattgehabtem Myokardinfarkt und konsekutiv basal gesteigerter CXCR4-Expression, die nach erneutem Hypoxie-Ereignis einen schnelleren Zugriff auf CXCR4-vermittelte, protektive Signalwege erlauben k{\"o}nnte. Patienten, die sich bereits vormals einem Stenting unterzogen hatten, konnten eine signifikant niedrigere CX3CR1-Expression auf Monozyten aufweisen. Dies steht in Kongruenz mit Ergebnissen von Tierstudien, die eine grundlegende Rolle von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment nach Gef{\"a}ßverletzung beschrieben hatten. F{\"u}r CCR2 ergaben sich keine relevanten Ergebnisse. Die Rolle der Interaktion der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 mit humanen Monozyten in Neointimagenese, Atherosklerose und Myokardheilung nach Infarkt ist nicht eindeutig beschrieben und wird zum Teil kontrovers diskutiert. Unsere Studie liefert interessante neue Erkenntnisse bez{\"u}glich der Beteiligung der untersuchten Rezeptoren und dem MPS bei den beschriebenen pathogenetischen Prozessen. Die erstmalig beschriebene CXCR4-MPS-Interaktion nach Stenting sowie die Hinweise auf eine Beteiligung von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment der humanen Neointimagenese liefern einen interessanten Anhaltspunkt f{\"u}r die Entwicklung neuer, selektiver Antagonisten im Kampf gegen die In-Stent-Restenose.},
  subject      = {Monozyten},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Endrich2010,
  author    = {Endrich, Simon},
  title     = {Expression von Chemokinrezeptoren auf Magenepithelien und neutrophilen Granulozyten w{\"a}hrend der Helicobacter pylori Infektion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51435},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Bekanntermaßen f{\"u}hrt die H.pylori Infektion des Magens {\"u}ber eine komplexe Modulation des Chemokinsystems zur Ausbildung der H.pylori Gastritis. Die Chemokinrezeptorexpression in der H.pylori Gastritis ist jedoch bisher noch fast nicht untersucht. Das Ziel der Arbeit war die Charakterisierung der Chemokinrezeptorexpression im Magen und die Testung eines Einfluss von H.pylori auf die Expression von Chemokinrezeptoren. In vitro f{\"u}hrt die Inkubation von neutrophilen Granulozyten mit H. pylori zu einer schnellen Herunterregulation von CXCR1 und CXCR2 auf Proteinebene durch Rezeptorinternalisation und intrazellul{\"a}ren Abbau. Der Effekt ist unabh{\"a}ngig vom cag Status von H. pylori, sowie von TNF-α- oder IL-8. Als m{\"o}glicher Signaltransduktionsmechanismus f{\"u}r diesen Effekt w{\"a}re die direkte Interaktion von H. pylori mit „toll-like receptors" (TLRs) denkbar. Auf mRNA Ebene kommt es in vitro bei der Inkubation von neutrophilen Granulozyten mit H. pylori zu einer Herunterregulation von CXCR1 und CXCR2 mRNA nach 3 Stunden. Dieser Effekt tritt bei Inkubation mit einem cag positiven H. pylori Stamm verst{\"a}rkt auf und k{\"o}nnte bedingt sein durch autokrine Herunterregulation der Expression von CXCR1 und CXCR2 durch IL-8. In vivo exprimieren neutrophile Granulozyten in der H. pylori Gastritis in den Krypten ebenfalls vermindert CXCR1 und CXCR2. Sowohl die Expression der Chemokine als auch der korrespondierenden Chemokinrezeptoren wird somit durch H.pylori beeinflusst. Es l{\"a}sst sich somit der folgende Pathomechanismus postulieren: Nach dem Eintritt der neutrophilen Granulozyten in die Schleimhaut, kommt es {\"u}ber den direkten Kontakt mit H.pylori zum Verlust der Chemokinrezeptoren. Die neutrophilen Granulozyten k{\"o}nnen somit nicht mehr auf Chemokinsignale reagieren und werden in der Magenschleimhaut immobilisiert. Dort setzen sie reaktive Sauerstoffradikale, proinflammatorische Zytokine und Chemokine frei, die zur Schleimhautsch{\"a}digung f{\"u}hren. Magenkarzinome exprimieren die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CCR7. Die Expression wird mit der Neigung zur Metastasierung und einer schlechten klinischen Prognose assoziiert. In unseren Untersuchungen wird CXCR4 in vivo w{\"a}hrend des Prozess der Karzinogenese im Magen ab dem Stadium der intestinalen Metaplasie exprimiert. Bei Inkubation der Zelllinien mit cagA positiven und cagA negativen H. pylori - St{\"a}mmen, kommt es zu keiner {\"A}nderung der Expression von CXCR4. Die Infektion mit H. pylori ist zwar die Voraussetzung f{\"u}r die Genese der intestinalen Metaplasie, scheint jedoch nicht urs{\"a}chlich an der Expression von CXCR4 beteiligt zu sein. CCR7 tritt in vivo auf den Magenepithelien der H. pylori Gastritis, der intestinalen Metaplasie, Dysplasie und Magenkarzinomen auf. In vitro f{\"u}hrt die Koinkubation von CCR7 tragenden Magenzelllinien mit H. pylori zur Hochregulation von CCR7 kommt. Die Expression von CCR7 auf Karzinomzellen wird ebenfalls m{\"o}glicherweise durch eine begleitende Infektion mit H. pylori beg{\"u}nstigt. Der Effekt der CCR7 Induktion durch H. pylori in vitro ist unabh{\"a}ngig vom cag Status des f{\"u}r die Infektion verwendeten H. pylori Stammes. Die Hochregulation von CCR7 ist m{\"o}glicherweise bedingt durch die intrazellul{\"a}re Aktivierung von NFκB infolge der H. pylori Infektion. Denkbar w{\"a}re auch eine Induktion der Expression von CCR7 in den Magenepithelzellen in TLR abh{\"a}ngiger Weise, {\"a}quivalent zu Mechanismen, die in dendritischen Zellen beschrieben wurden. Es l{\"a}sst sich abschließend feststellen, dass die H.pylori Infektion nicht nur die Freisetzung von Chemokinen, sondern auch die Expression von Chemokinrezeptoren wesentlich beeinflusst. Neutrophile Granulozyten verlieren in direktem Kontakt zu H.pylori die Chemokinrezeptoren CXCR1 und CXCR2. Auf Epithelzellen f{\"u}hrt der direkte Kontakt zu H.pylori zur vermehrten Expression von CCR7. Die direkte Regulation von Chemokinrezeptoren durch H.pylori scheint also sowohl bei der H.pylori Gastritis, als auch bei der Entstehung und Progression von Magenkarzinomen eine Rolle zu spielen.},
  subject      = {Helicobacter},
  language  = {de}
}