@phdthesis{Richarts2011, author = {Richarts, Maria Luise}, title = {Die Rolle T regulatorischer Zellen in der Pathogenese der Pr{\"a}eklampsie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76648}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Pr{\"a}eklampsie ist einer der Hauptgr{\"u}nde f{\"u}r maternale und fetale Mortalit{\"a}t und Morbidit{\"a}t. Obwohl die Aetiologie weitgehend unklar ist, wird angenommen, dass eine mangelnde Toleranz von Seiten des m{\"u}tterlichen Organismus gegen{\"u}ber dem Fetus und dadurch dessen sukzessive Abstossung urs{\"a}chlich sein k{\"o}nnte. T regulatorischen Zellen wurde in der Vergangenheit eine m{\"o}gliche Rolle in der Aufrechterhaltung einer gesunden Schwangerschaft mit erfolgreicher Integration des Fetus, eines durch die paternalen Antigene charakterisierten semi-haploiden Allografts, zugesprochen. In dieser Arbeit wurden T regulatorische Zellen am Ende des dritten Trimesters im peripheren Blut nicht-Schwangerer, gesunder Schwangerer sowie Schwangerer mit Pr{\"a}eklampsie untersucht. Zus{\"a}tzlich wurden T-regulatorische Zellen in decidualem Gewebe bestimmt. Aufgrund der verschiedenen Ergebnisse vorangegangener Studien und der Uneinigkeit {\"u}ber die Identifizierung T regulatorischer Zellen wurden T regulatorische Zellen in dieser Arbeit mittels der drei g{\"a}ngigsten Markerkombinationen (foxp3+, CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+) charakterisiert. Im peripheren Blut gesunder Schwangerer gab es signifikant mehr T regulatorische Zellen als im peripheren Blut nicht-Schwangerer gemessen mit den Markerkombinationen CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+. In Schwangerschaften mit Pr{\"a}eklampsie zeigten sich eine verminderte Frequenz von T regulatorischer Zellen verglichen mit gesunden Schwangerschaften f{\"u}r die Markerkombinationen foxp3+ und CD4+CD127loCD25+. Auf lokaler Ebene, der Decidua, wurde bei gesunden Schwangerschaften sowie Schwangerschaften mit Pr{\"a}eklampsie eine erh{\"o}hte Frequenz gegen{\"u}ber dem peripheren Blut gemessen. T-regulatorische Zellen scheinen also eine Rolle in der Aufrechterhaltung gesunder Schwangerschaften zu spielen, w{\"a}hrend sie in Schwangerschaften mit Pr{\"a}eklampsie vermindert sind.}, subject = {Praeklampsie}, language = {de} } @phdthesis{Vaeth2011, author = {V{\"a}th, Martin}, title = {Regulation der peripheren immunologischen Toleranz durch die Transkriptionsfaktoren ICER, NFAT und Foxp3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67527}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Unterscheidung zwischen k{\"o}rpereigenen und k{\"o}rperfremden Strukturen ist eine grundlegende Herausforderung der spezifischen Immunantwort. Pathologische Ver{\"a}nderungen dieser Abgrenzung k{\"o}nnen zu schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Diabetes Mellitus, Rheumatischer Arthritis oder Multipler Sklerose f{\"u}hren. Um unerw{\"u}nschte (Auto-) Immunreaktionen zu verhindern, existieren verschiedene Formen von peripheren Toleranzmechanismen, die durch viele Transkriptionsfaktoren wie z. B. ICER (inducible cAMP early repressor), NFAT (nuclear factor of activated T cells) und Foxp3 (forkhead box protein p3) kontrolliert werden. Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) sind spezialisierte immun-suppressive Lymphozyten, welche die Aktivierung anderer Immunzellen unterdr{\"u}cken k{\"o}nnen. Einer der m{\"o}glichen Mechanismen ist der Transfer zyklischen Adenosin-Monophosphats (cAMP) von Tregs in konventionelle T- und B-Lymphozyten. Die erh{\"o}hte intrazellul{\"a}re Konzentration an cAMP f{\"u}hrt in Effektorzellen zur Induktion und Kerntranslokation von ICER. Der transkriptionelle Repressor ICER supprimiert die Expression vieler NFAT-regulierter Gene und hemmt dar{\"u}ber hinaus die Induktion der NFATc1/αA-Isoform selbst. Diese Isoform wird speziell in pro-inflammatorischen Effektorzellen hochreguliert und ist maßgeblich an deren spezifischem transkriptionellen Programm beteiligt. Foxp3 ist ein zentraler Faktor f{\"u}r die Bildung und Funktion sowohl Thymus-generierter nTregs als auch peripher (TGFβ-) induzierter iTregs. Die Kontrolle des Foxp3-Gens wird in iTregs - {\"u}berraschenderweise aber nicht in nTregs - durch NFAT-Faktoren reguliert. Allerdings hemmt Foxp3 durch eine negative R{\"u}ckkopplung wiederum die Induktion und Aktivit{\"a}t von NFATc1/αA. Dies stellt somit ein weiteres Regulativ dar, wobei Foxp3 nicht nur die Plastizit{\"a}t, sondern auch die Funktion von immun-suppressiven T-Zellen steuert. Zus{\"a}tzlich regulieren die verschiedenen NFAT-Faktoren auch die Antigen pr{\"a}sentierenden dendritischen Zellen (DCs). W{\"a}hrend NFATc1 und NFATc2 die Differenzierung und Proliferation von DCs beeinflussen, reguliert NFATc3 deren Zytokinexpression und steuert indirekt auch die nachfolgende T-Zell-Immunantwort. Die Kontrolle der Genregulation in Immunzellen durch die Transkriptionsfaktoren ICER, NFAT und Foxp3 erf{\"u}llt somit spezifische Funktionen der Immunit{\"a}t, reguliert aber gleichzeitig wichtige Aspekte der peripheren Toleranz, um sch{\"a}dliche (Auto-) Immunreaktionen zu verhindern.}, subject = {Immunologie}, language = {de} } @phdthesis{Gassert2011, author = {Gassert, Evelyn}, title = {Die Bedeutung von Ceramiden f{\"u}r die Reorganisation des Zytoskeletts in T-Zellen, die Ausbildung einer immunologischen Synapse und die T-Zell-Aktivierung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65123}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Ceramide sind biologisch aktive Sphingolipide, die verschiedene zellul{\"a}re Signalwege regulieren, meist im Zusammenhang mit der Induktion von Apoptose oder der Regulation des Zellzyklus. Dar{\"u}ber hinaus wurde in der Literatur beschrieben, dass Ceramide die Zytoskelettdynamik unterschiedlicher Zelltypen beeinflussen, die Bedeutung von Ceramiden f{\"u}r die Funktion von T-Zellen wurde allerdings bisher wenig untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die exogene Akkumulation von Ceramiden ebenso wie die Generierung von Ceramiden durch bSMase die Adh{\"a}renz von T-Zellen an FN bzw. ICAM-1 beeintr{\"a}chtigt. Des Weiteren konnte eine verminderte T-Zell-Polarisierung auf FN sowie eine reduzierte Chemotaxis und Motilit{\"a}t ceramidmodifizierter T-Zellen in Antwort auf SDF-1 nachgewiesen werden. In {\"U}bereinstimmung mit der Unf{\"a}higkeit ceramidmodifizierter Zellen morphologisch zu polarisieren wird ferner die Relokalisation von Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}len und intrazellul{\"a}rer Proteine durch die Akkumulation von Ceramiden gest{\"o}rt. {\"U}berdies konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Ceramide mit dem Aktivierungsstatus von Akt und ERM-Proteinen interferieren, da eine verminderte stimulationsabh{\"a}ngige Phosphorylierung von Akt und ERM-Proteinen in ceramidmodifizierten Zellen nachgewiesen wurde. Ein wesentlicher Schritt im Verlauf der T-Zell-Aktivierung ist die Ausbildung einer immunologischen Synapse mit dendritischen Zellen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass, obwohl ceramidreiche Membrandom{\"a}nen von der Kontaktstelle ausgeschlossen werden, Konjugatfrequenz und Architektur der IS durch die Induktion von Ceramiden nicht beeinflusst werden, da eine normale Verteilung von CD3 und des MTOC beobachtet wurde. Allerdings wird die Funktionalit{\"a}t der Konjugate durch die Induktion von Ceramiden beeintr{\"a}chtigt. Ceramidmodifizierte Zellen waren nur eingeschr{\"a}nkt in der Lage Orai1 und Stim1 zur Kontaktfl{\"a}che mit DCs zu translozieren. In {\"U}bereinstimmung mit diesen Befunden wurde auch ein verminderter Calcium-Einstrom sowie eine verminderte Proliferation infolge der Akkumulation von Ceramiden detektiert. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Ceramide wesentliche Prozesse im Verlauf der T-Zell-Aktivierung beeinflussen, so dass die pathogeninduzierte Generierung von Ceramiden einen m{\"o}glichen Mechanismus darstellt, die Funktion von T-Zellen zu beeintr{\"a}chtigen.}, subject = {Ceramide}, language = {de} }