@article{JanzWalzCirnuetal.2024,
  author    = {Janz, Anna and Walz, Katharina and Cirnu, Alexandra and Surjanto, Jessica and Urlaub, Daniela and Leskien, Miriam and Kohlhaas, Michael and Nickel, Alexander and Brand, Theresa and Nose, Naoko and W{\"o}rsd{\"o}rfer, Philipp and Wagner, Nicole and Higuchi, Takahiro and Maack, Christoph and Dudek, Jan and Lorenz, Kristina and Klopocki, Eva and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Duff, Henry J. and Gerull, Brenda},
  title     = {Mutations in DNAJC19 cause altered mitochondrial structure and increased mitochondrial respiration in human iPSC-derived cardiomyocytes},
  series = {Molecular Metabolism},
  volume    = {79},
  journal   = {Molecular Metabolism},
  issn      = {2212-8778},
  doi       = {10.1016/j.molmet.2023.101859},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-350393},
  year      = {2024},
  abstract  = {Highlights • Loss of DNAJC19's DnaJ domain disrupts cardiac mitochondrial structure, leading to abnormal cristae formation in iPSC-CMs. • Impaired mitochondrial structures lead to an increased mitochondrial respiration, ROS and an elevated membrane potential. • Mutant iPSC-CMs show sarcomere dysfunction and a trend to more arrhythmias, resembling DCMA-associated cardiomyopathy. Background Dilated cardiomyopathy with ataxia (DCMA) is an autosomal recessive disorder arising from truncating mutations in DNAJC19, which encodes an inner mitochondrial membrane protein. Clinical features include an early onset, often life-threatening, cardiomyopathy associated with other metabolic features. Here, we aim to understand the metabolic and pathophysiological mechanisms of mutant DNAJC19 for the development of cardiomyopathy. Methods We generated induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) of two affected siblings with DCMA and a gene-edited truncation variant (tv) of DNAJC19 which all lack the conserved DnaJ interaction domain. The mutant iPSC-CMs and their respective control cells were subjected to various analyses, including assessments of morphology, metabolic function, and physiological consequences such as Ca\(^{2+}\) kinetics, contractility, and arrhythmic potential. Validation of respiration analysis was done in a gene-edited HeLa cell line (DNAJC19tv\(_{HeLa}\)). Results Structural analyses revealed mitochondrial fragmentation and abnormal cristae formation associated with an overall reduced mitochondrial protein expression in mutant iPSC-CMs. Morphological alterations were associated with higher oxygen consumption rates (OCRs) in all three mutant iPSC-CMs, indicating higher electron transport chain activity to meet cellular ATP demands. Additionally, increased extracellular acidification rates suggested an increase in overall metabolic flux, while radioactive tracer uptake studies revealed decreased fatty acid uptake and utilization of glucose. Mutant iPSC-CMs also showed increased reactive oxygen species (ROS) and an elevated mitochondrial membrane potential. Increased mitochondrial respiration with pyruvate and malate as substrates was observed in mutant DNAJC19tv HeLa cells in addition to an upregulation of respiratory chain complexes, while cellular ATP-levels remain the same. Moreover, mitochondrial alterations were associated with increased beating frequencies, elevated diastolic Ca\(^{2+}\) concentrations, reduced sarcomere shortening and an increased beat-to-beat rate variability in mutant cell lines in response to β-adrenergic stimulation. Conclusions Loss of the DnaJ domain disturbs cardiac mitochondrial structure with abnormal cristae formation and leads to mitochondrial dysfunction, suggesting that DNAJC19 plays an essential role in mitochondrial morphogenesis and biogenesis. Moreover, increased mitochondrial respiration, altered substrate utilization, increased ROS production and abnormal Ca\(^{2+}\) kinetics provide insights into the pathogenesis of DCMA-related cardiomyopathy.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Sinha2009,
  author    = {Sinha, Doroth{\´e}e},
  title     = {Auswirkungen des linksventrikul{\"a}ren Stimulationsortes und der atrioventrikul{\"a}ren Verz{\"o}gerungszeit auf die Herzfunktion unter normaler und reduzierter Koronarperfusion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47077},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {1. Einleitung 2. Ziele der Untersuchung 3. Methodik 3.1. Versuchsvorbereitung 3.1.1. Narkose und Beatmung 3.1.2. Pr{\"a}paration 3.1.3. Koronarperfusion 3.2. Versuchsdurchf{\"u}hrung 3.2.1. Versuchsprotokoll 3.2.2. Messparameter 3.3. Versuchsauswertung 3.3.1. Datenanalyse 3.3.2. Statistik 4. Versuchsergebnisse 4.1. Koronargef{\"a}ße 4.1.1. Koronarer Blutfluß FRIVA 4.1.2. Koronarer Perfusionsdruck PCOR 4.1.3. Koronare Leitf{\"a}higkeit C 4.2. Myokardiale Kontraktilit{\"a}t 4.2.1. Zeitlich differenzierte maximale linksventrikul{\"a}re Druck{\"a}nderung dP/ dtmax 4.2.2. Prozentuale myokardiale Segmentl{\"a}ngenverk{\"u}rzung SL 4.3. H{\"a}modynamik, Herzfrequenz und Erregungsausbreitung 4.3.1. H{\"a}modynamik 4.3.2. Erregungsausbreitung 4.3.3. Herzfrequenz 5. Diskussion 5.1. Herzstimulation bei normaler Koronarperfusion 5.2. Herzstimulation bei reduzierter Koronarperfusion 5.3. Klinische Bedeutung 5.4. Limitationen 6. Zusammenfassung 7. Anhang 7.1. Abk{\"u}rzungen 7.2. Tabellen 7.3. Abbildungsverzeichnis 8. Literaturverzeichnis Wir untersuchten die Auswirkungen linksventrikul{\"a}rer Stimulationsorte und atrioventrikul{\"a}rer Verz{\"o}gerungszeiten auf die Herzfunktion unter normaler und reduzierter Koronarperfusion. An acht vollnarkotisierten herzgesunden Hunden wurde hierzu eine atrioventrikul{\"a}re Stimulation des rechten Vorhofs und linken Ventrikels mit einem kurzen (50 ms) und einem langen (80 ms) Stimulationsintervall knapp oberhalb der Eigenfrequenz durchgef{\"u}hrt. Die Stimulation erfolgte an zwei endokardialen linksventrikul{\"a}ren Stimulationsorten (basolateral und apikoseptal). In einem akuten Isch{\"a}miemodell wurde der Perfusionsdruck des RIVA extern graduell reduziert, um eine leichte (45-50 mmHg) und schwere Myokardisch{\"a}mie (35-40 mmHg) zu erzielen. Die regionale myokardiale Kontraktilit{\"a}t des RIVA-Versorgungsgebietes (SL) wurde mittels Ultraschallmeßkristallen und die globale myokardiale Kontraktilit{\"a}t (dP/dtmax) mittels Meßkatheter mit beiden AV-Stimulationsintervallen und Stimulationsorten unter normalen und isch{\"a}mischen Bedingungen bestimmt. Zudem wurden der koronare Blutfluß des RIVA, die koronare Leitf{\"a}higkeit, linksventrikul{\"a}re und systemische Druckwerte sowie die QRS-Dauer ermittelt. Unter normaler Myokardperfusion zeigte sich trotz fehlender signifikanter Ver{\"a}nderungen tendentiell die st{\"a}rkste regionale und globale myokardiale Kontraktilit{\"a}tszunahme w{\"a}hrend der basolateralen Stimulation mit einem langen AV-Intervall, wohingegen f{\"u}r die {\"u}brigen Stimulationseinstellungen nur eine Abnahme der prozentualen Ver{\"a}nderung nachgewiesen werden konnte. Bei einer apikoseptalen Stimulation wurden unter einem langen AV-Intervall die geringsten Einschr{\"a}nkungen der Kontraktilit{\"a}t registriert. Signifikante Unterschiede hinsichtlich des koronaren Blutflusses, der H{\"a}modynamik oder QRS-Dauer waren nicht nachweisbar. Bei leichter und schwerer Myokardisch{\"a}mie im RIVA-Perfusionsgebiet konnte durch eine basolaterale Stimulation mit einem kurzen AV-Intervall eine signifikante Zunahme der regionalen und globalen Kontraktion erzielt werden. Dieser Trend wurde durch entsprechende Ergebnisse des koronaren Blutflusses und der H{\"a}modynamik best{\"a}tigt. Insbesondere ein Anstieg der enddiastolischen Dr{\"u}cke wies auf eine effiziente Steigerung der linksventrikul{\"a}ren Vorlast unter dieser Stimulation hin. Eine apikoseptale Stimulation hingegen, insbesondere mit kurzem AVIntervall, sollte nach unseren Ergebnissen vermieden werden. Als Ursache f{\"u}r die unterschiedlichen Auswirkungen der linksventrikul{\"a}ren Stimulation und reduzierten Koronarperfusion wurden Effekte der kardialen Erregungsleitung und Asynchronie, der AV-Synchronizit{\"a}t, der koronaren Flußreserve und Autoregulationsmechanismen der Koronargef{\"a}ße diskutiert. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Untersuchung nachgewiesen werden, dass die Auswahl des linksventrikul{\"a}ren Stimulationsortes und des AVsequentiellen Stimulationsintervalls relevante Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilit{\"a}t, den koronaren Blutfluß, die H{\"a}modynamik und Erregungsausbreitung unter normaler und reduzierter Koronarperfusion hat. Bei normaler Koronarperfusion wurde die gr{\"o}ßte prozentuale Zunahme der regionalen und globalen myokardialen Kontraktilit{\"a}t unter basolateraler Stimulation mit langem AV-Intervall und bei reduzierter Koronarperfusion mit kurzem AV-Intervall gemessen. Unter apikoseptaler Stimulation f{\"u}hrte hingegen ein l{\"a}ngeres AV-Intervall zur geringeren Kontraktionsabnahme. Daher sollte in Abh{\"a}ngigkeit vom linksventrikul{\"a}ren Stimulationsort ein geeignetes AV-Intervall gew{\"a}hlt werden, um die linksventrikul{\"a}re Funktion unter isch{\"a}mischen Bedingungen m{\"o}glichst gut zu erhalten. Dies ist vor allem f{\"u}r Patienten, die an einer koronaren Herzerkrankung mit Linksherzinsuffizienz leiden und ein System zur linksventrikul{\"a}ren Stimulation erhalten sollen, von besonderer Bedeutung.},
  subject      = {Elektrostimulation},
  language  = {de}
}