@phdthesis{Jaklin2023,
  author    = {Jaklin, Tamara},
  title     = {Nachweis von PD-1 und PD-L1 in Plattenepithelkarzinomen des Larynx und Hypopharynx},
  doi       = {10.25972/OPUS-31301},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-313019},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In der modernen Tumortherapie sind Checkpoint-Inhibitoren ein fester Bestandteil. Die Oberfl{\"a}chenproteine PD-L1 und PD-1 stellen die Angriffspunkte dieser spezifischen Therapie dar. Die Datenlage hinsichtlich PD-L1 in HNSCC ist sehr heterogen. Diese Arbeit besch{\"a}ftigte sich daher mit der Expression von PD-L1 und PD-1 in einem Kollektiv von 118 Plattenepithelkarzinomen in Larynx und Hypopharynx und einer prognostischen Aussagekraft hinsichtlich mehrerer histopathologischer und epidemiologischer Faktoren. Außerdem wurde ein m{\"o}glicher Zusammenhang zwischen der Expression von PD-L1, PD-1 und CD5 als T-Zell-Marker in besagtem Kollektiv untersucht. Die IHC-F{\"a}rbungen wurden lichtmikroskopisch an tissue micro arrays untersucht. F{\"u}r die Auswertung von PD-L1 wurde der bereits etablierte Cologne-Score verwendet, welcher zum einen zun{\"a}chst erweitert und anschließend zwecks einer fundierten statistischen Auswertung erg{\"a}nzend modifiziert wurde. F{\"u}r CD5 und PD-1 wurden eigene Cut-Off-Werte generiert. 48 \% der F{\"a}lle waren PD-L1+, die Spannweite im Literaturvergleich schwankt zwischen 30 - 90 \%. PD-1+ waren insgesamt 31\% der F{\"a}lle, auch hier zeigen sich deutliche Abweichungen zu den vorliegenden Publikationen. Hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem T-Stadium und der PD-L1-Expression aufgezeigt werden. Ob dies Einfluss auf m{\"o}gliche Behandlungsstrategien hat, bleibt Gegenstand weiterer Forschung. Auch im Literaturvergleich finden sich wiederholt signifikante prognostische Zusammenh{\"a}nge, jedoch beziehen sich diese auf differente Faktoren. Urs{\"a}chlich daf{\"u}r sind aller Wahrscheinlichkeit nach Diskrepanzen in der PD-L1-Expression sowie deren Schwankungen durch {\"a}ußere Einfl{\"u}sse und nicht standardisierte Testverfahren. Es zeigten sich weiterhin Korrelationen zwischen den Markern, welche sich abschließend nicht alle g{\"a}nzlich herleiten lassen. Zusammenfassend k{\"o}nnten einheitliche Testverfahren die Datenlage zu PD-L1 und PD-1 homogenisieren, auch m{\"o}gliche Vortherapien sollten dementsprechend ber{\"u}cksichtigt werden. Allerdings erscheint die prognostische Aussagekraft von PD-L1 und auch von PD-1 insgesamt aufgrund der inkonstanten Expression hochgradig eingeschr{\"a}nkt, sodass sich in Zukunft vermehrt auf andere Marker konzentriert werden sollte.},
  subject      = {Plattenepithelkarzinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jehn2007,
  author    = {Jehn, Philipp},
  title     = {Genetische Charakterisierung diffuser großzelliger B-Zell Lymphome vom Keimzentrumstyp, vom aktivierten B-Zelltyp und von prim{\"a}r mediastinalen diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24128},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Diffuse großzellige B-Zell Lymphome (DLBCL) geh{\"o}ren zu den h{\"a}ufigsten lymphatischen Tumoren. Die histologische Klassifikation dieser großen Gruppe von Tumoren ist dabei noch immer durch die mangelnde Reproduzierbarkeit in der Diagnostik gepr{\"a}gt. Außerdem verhalten sich DLBCL klinisch ausgesprochen heterogen. In der vorliegenden Arbeit wurden DLBCL mittels komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) untersucht. Die DLBCL waren im Vorfeld von uns unabh{\"a}ngig mittels microarray-basierter Genexpressionsanalyse in solche vom Keimzentrumstyp (GCB-DLBCL) sowie solche vom aktivierten B-Zelltyp (ABC-DLBCL) eingeteilt worden. Weiterhin enthielt das untersuchte Kollektiv prim{\"a}r mediastinale DLBCL (PMBCL). Die CGH sollte hierbei Aufschluss {\"u}ber rekurrente chromosomale Aberrationen geben. Die drei Subtypen zeigten dabei f{\"u}r sie charakteristische genetische Ver{\"a}nderungen. So fanden sich f{\"u}r die GCB-DLBCL Zugewinne auf Chromosom 12, f{\"u}r die ABC-DLBCL Zugewinne auf den Chromosomen 3 und 18 sowie Verluste auf Chromosom 6, f{\"u}r die PMBCL Zugewinne auf den Chromosomen 2 und 9. Die mittels Genexpressionsanalyse definierten Subtypen der DLBCL unterscheiden sich somit eindeutig auf genetischer Ebene und zeigen f{\"u}r sie charakteristische chromosomale Aberrationen.},
  subject      = {Pathologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Niesner2022,
  author    = {Niesner, Mich{\´e}le G.},
  title     = {Pathologie von Autoantik{\"o}rpern gegen das Contactin-assoziierte Protein 2},
  doi       = {10.25972/OPUS-26676},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-266769},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Aktuell herrscht in der Wissenschaft Unklarheit {\"u}ber die pathologischen Prozesse, die durch Caspr2-aAK ausgel{\"o}st werden. Dissens herrscht, ob es durch die aAK im Serum oder im Liquor zu einer Internalisierung von an der Zellmembran exprimierten Caspr2 kommt. Ebenso ist nicht abschließend gekl{\"a}rt, inwieweit die Struktur des VGKC durch die aAK-Bindung ver{\"a}ndert wird. Mit der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zum Pathomechanismus von Caspr2-aAK vorgenommen, indem die Oberfl{\"a}chenexpression von Caspr2 in DRGs im Langzeitversuch n{\"a}her untersucht wurde. Daf{\"u}r wurden zun{\"a}chst die Caspr2-aAK in den Patientenseren mithilfe immunzytochemischer F{\"a}rbungen in vitro sowohl in transfizierten HEK293, als auch in adulten DRGs nachgewiesen. Zus{\"a}tzlich wurde mit der Membranpr{\"a}paration von Caspr2 transfizierten HEK293-Zellen die Caspr2 Bindung mittels proteinbiochemischen Nachweises verifiziert. Es wurde zudem eine Subklassenbestimmung an den 9 vorliegenden Patientenseren und einer Probe mit aufgereinigtem IgG durchgef{\"u}hrt. Die dominante Subklasse war IgG4 was mit dem wissenschaftlichen Forschungsstand kongruiert, dass IgG4 bei Caspr2-aAK der dominierende Subtyp ist. Im Langzeitversuch zur Untersuchung einer m{\"o}glichen Internalisierung von Caspr2 durch die Inkubation in Caspr2-aAK positiven Seren wurden in vitro kultivierte DRGs adulter M{\"a}use f{\"u}r 24h, 48h, bzw. 96 h mit den Seren konfrontiert. Zus{\"a}tzlich wurde {\"u}berpr{\"u}ft wie sich ein Rescue der Zellen - nach 48 h wurde das Caspr2-aAK positive Serum gegen ein Caspr2-negatives Serum f{\"u}r weitere 48 h ausgetauscht - auf die Oberfl{\"a}chenexpression auswirkt. Zur {\"U}berpr{\"u}fung der Dichte des an der Zellmembran exprimierten Caspr2 Proteins wurde diese abschließend quantifiziert und statistisch ausgewertet. Zusammenfassend ließ sich bei keinem der untersuchten Seren eine signifikante Ver{\"a}nderung der Caspr2 Oberfl{\"a}chenexpression erkennen. Mit diesen Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass eine vor{\"u}bergehende Erniedrigung/Erh{\"o}hung der Caspr2 Expression nach Inkubation mit aAK durch prim{\"a}re DRG Neurone kompensiert wird und eine erh{\"o}hte Internalisierung nicht als urs{\"a}chlich f{\"u}r den Pathomechanismus der Caspr2-aAK in Frage kommt.},
  subject      = {Autoantik{\"o}rper},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rasche2008,
  author    = {Rasche, Leo},
  title     = {Tumortherapie mit Cocktails aus humanen monoklonalen Antik{\"o}rpern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35809},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Humane oder humanisierte monoklonale Antik{\"o}rper haben sich in den letzten zehn Jahren als Arzneimittel etabliert. Sie sind hochspezifisch und zeigen in ihrer Anwendung im Vergleich zu konventionellen Therapeutika viel weniger Nebenwirkungen. In den 80er Jahren gelang es am Pathologischen Institut der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg eine Reihe von humanen Antik{\"o}rpern aus Patienten zu isolieren, die hochspezifisch mit malignen Zellen reagieren und diese sowohl in vitro als auch im experimentellen Tiermodel selektiv durch Induktion von Apoptose t{\"o}ten. Um die Wirkungsweise von monoklonalen Antik{\"o}rpern in der Krebstherapie zu erh{\"o}hen, werden die meisten in Kombination mit herk{\"o}mmlichen Methoden, wie Chemotherapie, eingesetzt. Die ideale Therapieform sind hinsichtlich der Nebenwirkungen sog. Cocktails aus verschiedenen monoklonalen Antik{\"o}rpern. Allerdings sind die Studien hierzu noch wenig fortgeschritten. Das Ziel dieser Arbeit war es, in pr{\"a}klinischen Versuchsreihen den Einsatz verschiedener tumorspezifischer humaner monoklonaler Antik{\"o}rper als Cocktail und in Kombination mit Chemotherapie zu evaluieren. Hierzu wurden neun Antik{\"o}rper in 32 verschiedenen Antik{\"o}rperkombinationen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die in vitro Proliferation einer Pankreaskarzinom-Zellinie untersucht. In Immunfluoreszenz-Aufnahmen ließ sich zeigen, dass kombinierte Antik{\"o}rper an unterschiedlichen Stellen an der Zelle binden, was eindeutig auf verschiedene Zielstrukturen hinweist. Einige werden dabei endozytiert, w{\"a}hrend andere auf der Zellmembran bleiben. Interessanterweise ließen sich Kombinationen identifizieren, deren antiproliferative Wirkung sowohl additiv als auch synergistisch ist, das heißt gr{\"o}ßer als die Summe ihrer Einzelaktivit{\"a}ten. Wurden Antik{\"o}rper mit Zytostatika (5-Flurouracil) kombiniert, so ließen sich ebenfalls synergistische Effekte beobachten. In FACS-Analysen zeigt sich ein gesteigertes Bindungsverhalten der Antik{\"o}rper, wenn die Zellen mit 5-FU vorinkubiert wurden. Zusammenfassend best{\"a}tigen die Ergebnisse dieser Arbeit die Beobachtung, dass die Wirkung humaner monoklonaler Antik{\"o}rper in Kombination mit Chemotherapie erh{\"o}ht werden kann. F{\"u}r die Zukunft humaner Antik{\"o}rper als Therapiemittel gegen maligne Erkrankungen mag allerdings noch wichtiger sein, dass Antik{\"o}per in Cocktails tats{\"a}chlich synergistische Wirkung zeigen k{\"o}nnen.},
  subject      = {Monoklonaler Antik{\"o}rper},
  language  = {de}
}