@phdthesis{Gauss2009,
  author    = {Gauß, Frieder},
  title     = {Genetische Diagnostik bei H{\"a}mophilie A und Heredit{\"a}rem Angio{\"o}dem: eine retrospektive Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-45995},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Im F{\"u}nfjahreszeitraum der Jahre 2000 bis 2004 wurden am Institut f{\"u}r Humangenetik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg mehr als 2300 Untersuchungen zur molekulargenetischen Best{\"a}tigung bzw. Ausschluss eines Betroffenen-Status bzw. eines {\"U}bertr{\"a}ger-Status f{\"u}r die H{\"a}mophilie A durchgef{\"u}hrt. Dies waren 20\% aller in dieser Arbeit erfassten molekulargenetischen Untersuchungen des Instituts. Die Zahl der Untersuchungen stieg von knapp {\"u}ber 400 im Jahre 2000 auf 550 im Jahre 2003, fiel aber im Jahr 2004 wieder auf den Ausgangswert zur{\"u}ck. Anforderungen f{\"u}r F8-Mutationsanalysen kamen schwerpunktm{\"a}ßig aus Bonn, Frankfurt, M{\"u}nchen und den neuen Bundesl{\"a}ndern. 55\% der untersuchten Patienten waren m{\"a}nnlich, 39\% weiblich, wobei die Zahl der weiblichen Patienten ({\"U}bertr{\"a}gerdiagnostik) bis zum Jahre 2003 einen deutlichen Anstieg verzeichnete. In 72\% der F{\"a}lle konnte eine Mutation nachgewiesen, in 25\% der F{\"a}lle konnte eine Mutation ausgeschlossen werden. Durchschnittlich 3\% der F{\"a}lle blieben ohne definitives Ergebnis, wobei dieser Wert am Ende des Beobachtungszeitraums mit 1\% deutlich unter den initialen 6\% im Jahre 2000 lag. Die prim{\"a}re Untersuchungsrate auf die Intron 22 Inversion sank von initial 40\% (im Jahre 2000) auf knapp unter 20\% im Jahre 2004. Gleichzeitig stieg die Analytik mittels DGGE und anschließender Sequenzierung von 60\% auf 80\%. Im Gegensatz zur Intron 22 Inversion mit 29\% der positiv-getesteten F{\"a}lle spielte die Intron 1 Inversion mit knapp 1\% der positiven Ergebnisse nur eine geringe Rolle. Im gleichen F{\"u}nfjahreszeitraum wurden 350 Untersuchungen zur Best{\"a}tigung bzw. zum Ausschluss genetischer Ver{\"a}nderungen als Ursache des Heredit{\"a}ren Angio{\"o}dems (HAE) durchgef{\"u}hrt. Die H{\"a}ufigkeit der Mutationsanalysen im SERPING1-Gen ergab eine bimodale Verteilung: W{\"a}hrend im Jahr 2000 knapp {\"u}ber 100 Analysen durchgef{\"u}hrt wurden, sank diese Zahl im Jahr 2001 auf unter 50, um dann bis zum Jahre 2004 auf nahezu 200 F{\"a}lle pro Jahr anzusteigen. 62\% der untersuchten Patienten waren weiblich, 38\% m{\"a}nnlich, was der klinischen Pr{\"a}sentation der Erkrankung entspricht. Das Durchschnittsalter lag zwischen 30 und 40 Jahren. In 52\% der Untersuchungen gelang der Nachweis einer Mutation, in 34\% der F{\"a}lle war das Ergebnis negativ. In durchschnittlich 14\% der F{\"a}lle konnte kein definitives Ergebnis erzielt werden. W{\"a}hrend dieser Wert initial (im Jahre 2000) bei 30\% lag, konnte er durch die Verbesserung der molekulargenetischen Analytik bis zum Jahre 2004 auf unter 2\% gesenkt werden. Unter den Einsendern dominierten die Großr{\"a}ume Frankfurt und Mainz, w{\"a}hrend nur jeweils 1\% der Anforderungen auf die Großr{\"a}ume M{\"u}nchen, Gera und Belgien entfielen. Lt. G{\"o}ßwein et al. (2008) [C1CYG08] fanden sich in der W{\"u}rzburger Kohorte mit jeweils 33\% bis 34\% am h{\"a}ufigsten Missense-Mutationen sowie kleinere Deletionen und Insertionen. Große Deletionen, Splice-site-Mutationen und Nonsense-Mutationen waren mit jeweils ca. 10\% sehr viel seltener. Zusammenfassend ergeben sich aus der retrospektiven Auswertung der Daten zur molekulargenetischen Analytik von H{\"a}mophilie A und Heredit{\"a}rem Angio{\"o}dem wichtige Hinweise auf zeitlich und technisch bedingte Fluktuationen, welche als Grundlage zuk{\"u}nftiger analytischer Strategien dienen k{\"o}nnen.},
  subject      = {W{\"u}rzburg / Institut f{\"u}r Humangenetik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kellner2009,
  author    = {Kellner, Dorothee},
  title     = {Molekulargenetische Diagnostik von FGFR-/TWIST-Defekten im Verlauf: eine retrospektive Studie im Zeitraum 2000-2004},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46884},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Im Zeitraum 2000 - 2004 wurden dem Institut f{\"u}r Humangenetik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg insgesamt 12.049 Patienten zur molekulargenetischen Diagnostik zugewiesen. Anforderungen zum Ausschluss von FGFR-/TWIST-Defekten machen hierbei 6\% des gesamten Patientenguts aus (714 untersuchte Patienten). Innerhalb der Krankheitsgruppe der FGFR-/TWIST-Defekte steht die molekulargenetische Best{\"a}tigung bzw. der Ausschluss eines Muenke-Syndroms mit 219 Patienten im Zeitraum 2000-2004 an erster Stelle. An zweiter Stelle folgt das Saethre-Chotzen-Syndrom mit 180 untersuchten Patienten. Am dritth{\"a}ufigsten wurden Anfragen zur molekulargenetischen Diagnostik bei Verdacht auf ein Crouzon-/bzw. Pfeiffer-Syndrom (152 Patienten) gestellt. Die Zahl der Anforderungen blieb im F{\"u}nfjahresverlauf relativ konstant, d. h. es gab in Bezug auf die Anzahl der untersuchten Patienten/Jahr nur geringf{\"u}gige Fluktuationen. Die Anforderungen einer molekulargenetischen Diagnostik bei klinischem Verdacht auf FGFR-/TWIST- Defekte kamen schwerpunktm{\"a}ßig aus W{\"u}rzburg, M{\"u}nchen, Ansbach, Erfurt und Berlin. Am h{\"a}ufigsten konnte die klinische Verdachtsdiagnose beim Apert-Syndrom durch den Mutationsnachweis im FGFR2-Gen best{\"a}tigt werden (in 67\% der F{\"a}lle). An zweiter Stelle, d. h. in 33\% der F{\"a}lle, konnte durch die molekulargenetische Diagnostik des FGFR3-Gens die Verdachtsdiagnose der Achondroplasie best{\"a}tigt werden. Am dritth{\"a}ufigsten, d.h. in 20\% der F{\"a}lle konnten die Genanalysen die Verdachtsdiagnose Crouzon-/bzw. Pfeiffer-Syndrom best{\"a}tigen. Die gr{\"o}ssten differentialdiagnostischen Schwierigkeiten bestehen klinischerseits offenbar beim Muenke-Syndrom (FGFR3) sowie beim Saethre-Chotzen-Syndrom (TWIST1) und der Hypochondroplasie (FGFR3). Bei diesen Entit{\"a}ten konnte die klinische Verdachtsdiagnose lediglich in weniger als 15\% der F{\"a}lle auf der molekulargenetischen Ebene best{\"a}tigt werden. Diese Ergebnisse verdeutlichen die ausgepr{\"a}gte ph{\"a}notypische Variabilit{\"a}t die bei den einzelnen Erkrankungen besteht. Die molekulargenetische Best{\"a}tigung bzw. der Ausschluss der klinischen Verdachtsdiagnose bildet die Grundlage f{\"u}r Prognose und Therapie der Patienten. Dies wird insbesondere hinsichtlich der Implikationen der molekulargenetischen Differenzierung zwischen den ph{\"a}notypisch {\"a}hnlichen Kraniosynostose-Syndromen (Saethre-Chotzen vs. Muenke) deutlich. Z. B. kennzeichnen progressive multisuturale Fusionen das Saethre-Chotzen-, nicht jedoch das Muenke-Syndrom. Wegen des hohen Risikos einer rekurrenten intrakraniellen Hypertension ben{\"o}tigen SCS-Patienten im Kindesalter eine regelm{\"a}ssige Kontrolle.},
  subject      = {W{\"u}rzburg / Institut f{\"u}r Humangenetik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schraut2007,
  author    = {Schraut, Kerstin},
  title     = {Feinkartierung eines Schizophrenielocus auf Chromosom 15q und Mutationsanalyse des Kandidatengens SLC12A6},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26800},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Durch eine Kopplungsanalyse im Jahr 2000 wurden f{\"u}r die periodische Katatonie zwei Genloci auf Chromosom 15 und Chromosom 22 identifiziert. Durch Genotypisierung einer weiteren Zahl an polymorphen Markern konnte der Bereich auf Chromosom 15 von ca. 40 cM auf knapp 20 cM eingeengt werden. Zahlreiche Gene, die von Forschergruppen bis dato in Zusammenhang mit Schizophrenie gebracht wurden, insbesondere das von Freedmann und seiner Gruppe favorisierte im chromosmalen Bereich 15q13.2 gelegene Gen f{\"u}r die \&\#945;7-Untereinheit des neuronalen, nikotinischen Acetylcholinrezeptors, konnten durch die Feinkartierung als Kandidatengen f{\"u}r periodisch katatone Schizophrenie definitiv ausgeschlossen werden. Nach der Durchschau der Gene - in der zwischen den Markern D15S144 und D15S132 verbleibenden Region - unter Ber{\"u}cksichtigung ihrer Funktion erschien SLC12A6 als vielversprechendes Kandidatengen. Es codiert f{\"u}r den Kalium-Chlorid Kotransporter 3 und ist in der Region 15q13-14 gelegen (Mount et al., 1999, Hiki et al., 1999). Aufgrund eines alternativen Spleißens sind zwei Isoformen des Gens, KCC3a und KCC3b, bekannt (Mount et al.,1999). KCC3a wird weitverbreitet im Gehirn exprimiert, KCC3b hingegen fast ausschließlich in der Niere (Pearson et al., 2001). Delpire und Mount sahen das Gen als m{\"o}glichen Kandidaten f{\"u}r das rezessiv vererbte Andermann-Syndrom sowie f{\"u}r die periodische Katatonie an. Howard gelang 2002 der Beweis, dass eine rezessive Mutation von SLC12A6 tats{\"a}chlich das Andermann-Syndrom, welches mit oder ohne Agenesie des Corpus callosum auftreten kann, verursacht. Neuere Erkenntnisse aus elektrophysiologischen, morphologischen und neuropsychologischen Studien haben gezeigt, dass bei schizophrenen Patienten auch Ver{\"a}nderungen im Bereich des Corpus callosum vorliegen. SLC12A6 wurde in der mutmaßlichen Promotorregion, im 5'-UTR Bereich, dem Exonbereich und den Exon/Intron {\"U}berg{\"a}ngen auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei erkrankten Mitgliedern der Familie 11 sowie von drei Kontrollpersonen wurden sequenziert und die erhaltenen Sequenzen mittels eines Online-Programms analysiert. Wir fanden verschiedene Polymorphismen, insbesondere zwei seltene SNP (G/A, G/A) im Promotor und der 5'-UTR Region sowie eine Thymidin-Insertion im Intron 4. Erkrankte Familienmitglieder der anderen 10 Familien mit periodischer Katatonie weisen diese Polymorphismen jedoch nicht auf. Durch Feinkartierung einer weiteren Familie mit periodischer Katatonie wurde in der Zwischenzeit die chromosomale Region auf 7.7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 eingeengt (Meyer et al. 2003). SLC12A6 liegt außerhalb dieses Bereiches, so dass die Wahrscheinlichkeit f{\"u}r einen {\"a}tiologischen Zusammenhang der gefundenen Varianten mit famil{\"a}rer periodischer Katatonie sehr gering erscheint. Die gefundenen Polymorphismen von SLC12A6 wurden in einer Assoziationsstudie im Rahmen einer weiteren medizinischen Doktorarbeit n{\"a}her untersucht, wobei eine Assoziation mit bipolaren Erkrankungen nachgewiesen werden konnte.},
  subject      = {Schizophrenie},
  language  = {de}
}