@phdthesis{Stadler2021,
  author    = {Stadler, David},
  title     = {Studien zur Inflammation und neuronalem Schaden in genetischen Modellen von progredienter Multipler Sklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-23692},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236923},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Multiple Sklerose ist eine der h{\"a}ufigsten neurologischen Erkrankungen, die zu motorischen, sensiblen und vegetativen Einschr{\"a}nkungen f{\"u}hrt. H{\"a}ufig beginnt die Erkrankung mit einem schubf{\"o}rmigen Verlauf, dem eine progrediente Verschlechterung folgt. Trotzdem leiden ca. 15\% der Patienten bereits von Beginn an, an einer prim{\"a}r progressiven Variante der MS, die bereits mit der progredienten Phase beginnt. Bis jetzt ist die Pathophysiologie nicht vollst{\"a}ndig verstanden. Lange Zeit dachte man, dass MS prim{\"a}r eine reine Autoimmun-Erkrankung darstellt, aber in den letzten Jahren ergab sich die Frage, ob es vor allem in den progressiven Formen, eine zytodegenerative Komponente gibt, auf die eine sekund{\"a}re Inflammation folgt. Eine m{\"o}gliche Ursache stellen hier Mutationen des PLP 1 Gens dar, die normalerweise mit leukodystrophischen Erkrankungen assoziiert sind. Es gab zwei Fallberichte, in denen von Patienten berichtet wurde, die unterschiedliche Mutationen in diesem Gen hatten und den klinischen Ph{\"a}notyp einer MS zeigten. Diese Arbeit sollte nun die Auswirkungen der Mutationen, beziehungsweise einer Nullmutation des PLP 1 Gens in 18- und zum Teil 12-Monate alten Mausmutanten untersuchen. Hier konnten Myelin-Ver{\"a}nderungen und axonaler Schaden in immunhistochemischen Untersuchungen sowie mittels Elektronenmikroskopie und optischer Koh{\"a}renztomographie gezeigt werden. Weiter konnte eine Neuroinflammation und damit einhergehend eine zunehmende Anzahl CD8+ T-Zellen sowie einer erh{\"o}hten Anzahl an Mikroglia/Makrophagen gefunden werden. Dies ging mit vergleichsweise reduzierten Leistungen der Mutanten bei der motorischen Rotarod-Analyse einher. Interessanterweise wurde weniger neuraler Schaden in den heterozygoten Varianten gefunden, obwohl das Ausmaß der Entz{\"u}ndung gleichblieb. Dies k{\"o}nnte f{\"u}r eine zielgerichtete immunvermittelte Sch{\"a}digung der Oligodendrozyten sprechen, die zu neuronalem Schaden f{\"u}hrt. So konnte gezeigt werden, dass es durch Punktmutationen in einem Myelinprotein-codierendem Gen zu einer sekund{\"a}ren Entz{\"u}ndung kommen kann, die mit dem klinischen Ph{\"a}notyp einer progressiven MS einhergeht. Weiter sind diese Mausmodelle ein Beispiel f{\"u}r eine genetische Erkrankung des ZNS, in denen die Klinik maßgeblich durch die begleitende Inflammation und nicht allein durch den genetischen Schaden verursacht wird.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schiele2019,
  author    = {Schiele, Miriam},
  title     = {Interaction of 5-HTT/NPSR1 variants with distal and acute stress on dimensional and neuroendocrine anxiety endophenotypes - A multi-dimensional model of anxiety risk},
  doi       = {10.25972/OPUS-14860},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148600},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {The etiology of anxiety disorders is multifactorial with contributions from both genetic and environmental factors. Several susceptibility genes of anxiety disorders or anxiety-related intermediate phenotypes have been identified, including the serotonin transporter gene (5-HTT) and the neuropeptide S receptor gene (NPSR1), which have been shown to modulate responses to distal and acute stress experiences. For instance, gene-environment interaction (GxE) studies have provided evidence that both 5-HTT and NPSR1 interact with environmental stress, particularly traumatic experiences during childhood, in the moderation of anxiety traits, and both 5-HTT and NPSR1 have been implicated in hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis reactivity - an intermediate phenotype of mental disorders - in response to acute stress exposure. The first part of this thesis aimed to address the interplay of variations in both 5-HTT and NPSR1 genes and distal stress experiences, i.e. childhood trauma, in the moderation of anxiety-related traits, extended by investigation of the potentially protective effect of positive influences, i.e. elements of successful coping such as general self-efficacy (GSE), on a GxE risk constellation by introducing GSE as an indicator of coping ability ("C") as an additional dimension in a GxExC approach conferring - or buffering - vulnerability to anxiety. Increased anxiety was observed in 5-HTTLPR/rs25531 LALA genotype and NSPR1 rs324981 AA genotype carriers, respectively, with a history of childhood maltreatment but only in the absence of a person's ability to cope with adversity, whereas a dose-dependent effect on anxiety traits as a function of maltreatment experiences irrespective of coping characteristics was observed in the presence of at least one 5-HTT S/LG or NSPR1 T allele, respectively. The second part of this thesis addressed the respective impact of 5-HTT and NPSR1 variants on the neuroendocrine, i.e. salivary cortisol response to acute psychosocial stress by applying the Maastricht Acute Stress Test (MAST). A direct effect of NPSR1 - but not 5-HTT - on the modulation of acute stress reactivity could be discerned, with carriers of the more active NPSR1 T allele Summary III displaying significantly higher overall salivary cortisol levels in response to the MAST compared to AA genotype carriers. In summary, study 1 observed a moderating effect of GSE in interaction with childhood maltreatment and 5-HTT and NPSR1, respectively, in an extended GxExC model of anxiety risk, which may serve to inform targeted preventive interventions mitigating GxE risk constellations and to improve therapeutic interventions by strengthening coping ability as a protective mechanism to promote resilient functioning. In study 2, a modulation of HPA axis function, considered to be an endophenotype of stress-related mental disorders, by NPSR1 gene variation could be discerned, suggesting neuroendocrine stress reactivity as an important potential intermediate phenotype of anxiety given findings linking NPSR1 to dimensional and categorical anxiety. Results from both studies may converge within the framework of a multi-level model of anxiety risk, integrating neurobiological, neuroendocrine, environmental, and psychological factors that act together in a highly complex manner towards increasing or decreasing anxiety risk.},
  subject      = {Angst},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Koenig2019,
  author    = {K{\"o}nig, Eva-Maria},
  title     = {Pathogenese von Kraniosynostosen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175181},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Das humane Sch{\"a}deldach besteht aus f{\"u}nf Sch{\"a}delplatten, die durch intramembran{\"o}se Ossifikation entstehen. Wenn diese in der Embryonalentwicklung aufeinandertreffen, bilden sich Sch{\"a}deln{\"a}hte aus, die eine Fusion der Sch{\"a}delplatten verhindern und damit ein Sch{\"a}delwachstum parallel zu Gehirnentwicklung erm{\"o}glichen. F{\"u}r diesen Prozess ist eine Balance aus Zellproliferation und Differenzierung n{\"o}tig, deren Aufrechterhaltung wiederum durch eine komplexe Regulation von verschiedenen Signalwegen gew{\"a}hrleistet wird. St{\"o}rungen in diesem regulatorischen System k{\"o}nnen zu einer vorzeitigen Fusion der Sch{\"a}delplatten, Kraniosynostose genannt, f{\"u}hren. Die Kraniosynostose ist eine der h{\"a}ufigsten kraniofazialen Fehlbildungen beim Menschen. Durch kompensatorisches Wachstum an den nicht fusionierten Suturen entstehen charakteristische Sch{\"a}deldeformationen, die sekund{\"a}r einen erh{\"o}hten intrakranialen Druck zur Folge haben k{\"o}nnen. Eine vorzeitige Fusion der Suturen kann sowohl isoliert als auch syndromal zusammen mit weiteren klinischen Auff{\"a}lligkeiten vorliegen. Bisher sind {\"u}ber 150 verschiedene Kraniosynostose Syndrome beschrieben und insgesamt 25-30\% aller Kraniosynostose Patienten sind von einer syndromalen Form betroffen. Da die klinischen Merkmale der Kraniosynostose Syndrome variabel sind und zum Teil {\"u}berlappen, ist eine klare klinische Diagnose h{\"a}ufig erschwert. Sowohl Umwelteinfl{\"u}sse als auch genetische Ver{\"a}nderungen k{\"o}nnen die Ursache f{\"u}r Kraniosynostosen sein. Vor allem bei syndromalen Kraniosynostosen wurden genetische Ver{\"a}nderungen, wie beispielsweise Mutationen in den Genen FGFR2, FGFR3, TWIST1 und EFNB1, identifiziert. Dar{\"u}ber hinaus wurden chromosomale Ver{\"a}nderungen wie partielle Monosomien von 7p, 9p oder 11p sowie partielle Trisomien von 5q, 13q oder 15q mit Kraniosynostose assoziiert. Trotzdem ist in {\"u}ber 50\% der F{\"a}lle die genetische Ursache unbekannt und die Pathogenese von Kraniosynostosen noch nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt. Ziel dieser Arbeit war es neue genetische Ursachen bei Kraniosynostose Patienten zu identifizieren und so zur Aufkl{\"a}rung der Pathogenese beizutragen. Es wurde die genomische DNA von 83 Patienten molekulargenetisch durch Mikroarray basierte vergleichende Genomhybridisierung (Array-CGH) oder durch ein speziell entworfenes Next Generation Sequencing (NGS) Genpanel untersucht. Bei 30\% der Patienten konnte eine potentiell pathogene Ver{\"a}nderung identifiziert werden. Davon waren 23\% chromosomale Aberrationen wie unbalancierte Translokationen, isolierte interstitielle Verluste und ein Zugewinn an genomischen Material. Bei zwei Patienten wurden unbalancierte Translokationen mit partieller 5q Trisomie nachgewiesen. Das Gen MSX2 liegt innerhalb des duplizierten Bereichs, sodass m{\"o}glicherweise eine MSX2 {\"U}berexpression vorliegt. F{\"u}r ein normales Sch{\"a}delwachstum ist jedoch die richtige Menge an MSX2 kritisch. Des Weiteren wurde eine partielle Deletion von TCF12 detektiert, die in einer Haploinsuffizienz von TCF12 resultiert. TCF12 Mutationen sind mit Koronarnahtsynosten assoziiert. In einem anderen Fall lag das Gen FGF10 innerhalb der duplizierten 5p15.1-p12 Region. Das Gen kodiert f{\"u}r einen Liganden des FGF Signalwegs und wurde bisher noch nicht mit Kraniosynostose assoziiert. Aufgrund dessen wurden Analysen im Tiermodell Danio rerio durchgef{\"u}hrt. Eine simulierte {\"U}berexpression durch Injektion der fgf10a mRNA in das 1-Zell Stadium f{\"u}hrte zu schweren Gehirn-, Herz- und Augendefekten. Mittels NGS wurden 77\% der potentiell pathogenen genetischen Ver{\"a}nderungen identifiziert. Hierf{\"u}r wurde in dieser Arbeit ein Genpanel erstellt, das 68 Gene umfasst. Es wurden sowohl bekannte Kraniosynostose- als auch Kandidaten-Gene sowie Gene, die mit der Ossifikation assoziiert sind, in die Analyse eingeschlossen. Das Genpanel wurde durch die Sequenzierung von f{\"u}nf Kontrollproben mit bekannten Mutationen erfolgreich validiert. Anschließend wurde die genomische DNA von 66 Patienten analysiert. Es konnten 20 (potentiell) pathogene Varianten identifiziert werden. Neben bereits bekannten Mutationen in den Genen FGFR1, FGFR2, FGFR3 und TWIST1, konnten zus{\"a}tzlich 8 neue, potentiell pathogene Varianten in den Genen ERF, MEGF8, MSX2, PTCH1 und TCF12 identifiziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen dazu bei das Mutationsspektrum dieser Gene zu erweitern. Bei zwei der Varianten handelte es sich um potentielle Spleißvarianten. F{\"u}r diese konnte in einem in vitro Spleißsystem gezeigt werden, dass sie eine {\"A}nderung des Spleißmusters bewirken. Der Nachweis von zwei seltenen Varianten in den Genen FGFR2 und HUWE1 hat außerdem dazu beigetragen die Pathogenit{\"a}t dieser spezifischen Varianten zu bekr{\"a}ftigen. Eine Variante in POR, die aufgrund bioinformatischer Analysen als potentiell pathogen bewertet wurde, wurde nach der Segregationsanalyse als wahrscheinlich benigne eingestuft. Zusammenfassend konnten bei etwa einem Drittel der Patienten, die mit dem NGS Genpanel analysiert wurden, eine genetische Ursache identifiziert werden. Dieses Genpanel stellt somit ein effizientes diagnostisches Tool dar, das zuk{\"u}nftig in der genetischen Routine-Diagnostik von Kraniosynostose-Patienten eingesetzt werden kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sowohl eine Untersuchung auf CNVs als auch auf Sequenz{\"a}nderungen bei Kraniosynostose Patienten sinnvoll ist.},
  subject      = {Kraniosynostose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{GlotzbachSchoon2013,
  author    = {Glotzbach-Schoon, Evelyn},
  title     = {Contextual fear conditioning in humans: The return of contextual anxiety and the influence of genetic polymorphisms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-87955},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Als Angst bezeichnet man einen nicht auf spezifische Objekte gerichteten l{\"a}nger anhaltenden zukunfts-orientierten Zustand der Besorgnis. Diese ist kennzeichnend f{\"u}r Angstst{\"o}rungen wie Panikst{\"o}rung, generalisierte Angstst{\"o}rung und Posttraumatische Belastungsst{\"o}rung (PTBS). Experimentell kann Angst durch kontextuelle Furchtkonditionierung ausgel{\"o}st werden. Bei dieser Art der Konditionierung werden aversive Ereignisse als unvorhersehbar erlebt, wodurch der gesamte Kontext mit der Gefahr assoziiert wird. Diese Arbeit hat zum Ziel, Mechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung von Kontextangst zu untersuchen. Dies sind zum einem erleichterte Akquisition von Kontextkonditionierungen und deren fehlerhafte Extinktion. Hier ist vor allem die Fragestellung relevant, wie dies durch genetische Varianten moduliert wird (Studie 1). Zum anderen soll die Wiederkehr der Angst nach der Extinktion mit einem neuen Reinstatement-Paradigma untersucht werden (Studie 2). Zur Untersuchung dieser Forschungsfragen wurden zwei kontextuelle Furchtkonditionierungsstudien in virtueller Realit{\"a}t (VR) durchgef{\"u}hrt. W{\"a}hrend der Akquisition wurden leicht schmerzhafte elektrische Reize (unkonditionierter Stimulus, US) unvorhersehbar pr{\"a}sentiert, w{\"a}hrend die Probanden in einem virtuellen B{\"u}roraum waren. Dadurch wurde dieser Raum zum Angstkontext (CXT+). Ein zweiter B{\"u}roraum wurde nie mit dem US gepaart, deshalb wurde dieser Raum zum Sicherheitskontext (CXT-). Die Extinktion, in der die Kontexte ohne US pr{\"a}sentiert wurden, fand 24 h sp{\"a}ter statt, und ein Test zum Abruf der Extinktion bzw. zur Wiederkehr der Angst nochmals 24 h sp{\"a}ter. In beiden Studien wurde die Angst auf drei verschiedenen Ebenen gemessen: Verhalten (angstpotenzierter Schreckreflex), Physiologie (tonische Hautleitf{\"a}higkeit), und verbale Ebene (explizite Ratings). Die Probanden f{\"u}r Studie 1 wurden anhand der 5-HTTLPR (S+ Risikoallel vs. LL nicht-Risikoallel) und NPSR1 rs324981 (T+ Risikoallel vs. AA nicht-Risikoallel) Polymorphismen stratifiziert, sodass vier kombinierte Genotyp Gruppen (S+/T+, S+/LL, LL/T+ und LL/AA) mit je 20 Probanden vorlagen. Es zeigte sich, dass der angstpotenzierte Schreckreflex durch die Interaktion zwischen beiden genetischen Polymorphismen moduliert wurde. Nur Tr{\"a}ger beider Risikoallele (S+ Tr{\"a}ger des 5-HTTLPR und T+ Tr{\"a}ger des NPSR1 Polymorphismus) zeigten einen h{\"o}heren Schreckreflex im CXT+ als im CXT- w{\"a}hrend der Akquisition. Der Abruf der Extinktion an Tag 3, gemessen anhand des Schreckreflexes, wurde allerdings nicht durch die Genotypen moduliert. Interessanterweise zeigte sich auf dem expliziten Angstlevel (Valenz- und Angstratings) nur ein Einfluss des NPSR1 Polymorphismus, und zwar bewerteten die nicht-Risikoallel Tr{\"a}ger (AA) den CXT+ mit negativerer Valenz und h{\"o}herer Angst im Vergleich zum CXT-; die Risikoallel Tr{\"a}ger (T+) taten dies nicht. In der zweiten Studie wurde fast das gleiche Paradigma benutzt wie in der ersten Studie mit der Ausnahme, dass eine Versuchsgruppe (Reinstatementgruppe) den US noch einmal am Anfang des dritten Untersuchungstages vor der Pr{\"a}sentation von CXT+ und CXT- appliziert bekam. Die zweite Versuchsgruppe (Kontrollgruppe) erhielt keinen US, sondern wurde direkt durch CXT+ und CXT- gef{\"u}hrt. Es zeigte sich, dass nur in der Reinstatementgruppe die Angst auf impliziter und expliziter Ebene wiederkehrte, d.h. die Probanden zeigten einen h{\"o}heren Schreckreflex und h{\"o}here Angstratings auf den CXT+ im Vergleich zum CXT-. Wichtig war vor allem, dass die Wiederkehr der Angst in der Reinstatementgruppe mit der Ver{\"a}nderung der Zustandsangst und der Stimmung (von der Extinktion zum Test) korrelierte. D.h. je gr{\"o}ßer die Angst und je negativer die Stimmung wurden, desto h{\"o}her war die Wiederkehr der Angst. Zusammengefasst belegt Studie 1, dass erleichterte kontextuelle Furchtkonditionierung auf impliziter Ebene (Schreckreflex) ein Endoph{\"a}notyp f{\"u}r Angstst{\"o}rungen sein k{\"o}nnte, was zu unserem Verst{\"a}ndnis der {\"A}tiologie von Angstst{\"o}rungen beitragen k{\"o}nnte. Die Ergebnisse der zweiten Studie legen nahe, dass eine {\"a}ngstliche und negative Stimmung nach der Extinktion die R{\"u}ckkehr von Angst beg{\"u}nstigen k{\"o}nnte. Dar{\"u}ber hinaus scheint das VR-basierte kontextuelle Furchtkonditionierungsparadigma ein geeignetes Mittel zu sein, um Mechanismen der Angstentstehung und Angstwiederkehr experimentell zu erforschen. Weiterf{\"u}hrende Studien k{\"o}nnten nun auch Angstpatienten untersuchen und das Paradigma auf evolution{\"a}r-relevante Kontexte (z.B. H{\"o}he, Dunkelheit, weite Pl{\"a}tze) ausweiten.},
  subject      = {Angst},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Friedrich2019,
  author    = {Friedrich, Maximilian Uwe},
  title     = {Funktionelle Charakterisierung einer Tripletdeletion in SLC5A4 (SGLT3) als Kandidatengen f{\"u}r das Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivit{\"a}tssyndrom (ADHS)},
  doi       = {10.25972/OPUS-18479},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184791},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Natrium-Glukose Transporter (SGLT) geh{\"o}ren zur „solute carrier 5" (SLC5) Familie, die sich durch einen sekund{\"a}r aktiven, natriumabh{\"a}ngigen Transport von Zuckern und an-deren Molek{\"u}len nach intrazellul{\"a}r auszeichnen. Die durch das Gen SLC5A4 kodierte Isoform SGLT3 transportiert dagegen keinen Zucker, sondern verh{\"a}lt sich als Glukosesensor, der nach Bindung seiner Liganden eine Membrandepolarisation induziert. In genomweiten Exomsequenzierungsstudien (whole exome sequencing, WES) mehrerer erweiterter Stammb{\"a}ume mit hoher Pr{\"a}valenz des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tssyndroms (ADHS) wurde im Vorfeld eine ATG-Tripletdeletion in SLC5A4 identifiziert, die zum Verlust einer Aminos{\"a}ure (ΔM500) in SGLT3 f{\"u}hrt und zumindest partiell mit dem klinischen Ph{\"a}notyp kosegregiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die zentralnerv{\"o}se Expression von SGLT3 auf RNA- Ebene mittels Reverse-Transkriptase PCR sowie real-time PCR aus humanen Gesamt-RNAs nachgewiesen. Dabei konnte eine ubiquit{\"a}re Expression im Gehirn mit relativ erh{\"o}hter Expression unter anderem in Striatum und Hypothalamus, deren Dysfunktion in der Pathogenese des ADHS impliziert wurde, gezeigt werden. Da Mutationen in homologen Dom{\"a}nen der eng strukturverwandten Isoformen SGLT1 und SGLT2 sowohl intestinale als auch renale Funktionen schwer beeintr{\"a}chtigen, wurden in dieser Arbeit funktionelle Charakteristika sowohl des wildtypischen als auch der ΔM500 und der benachbarten ΔI501 Deletionsvariante von SGLT3 mittels Zwei-Elektroden Spannungs- und Stromklemme in entsprechend cRNA-injizierten Xenopus laevis Oozyten untersucht. Der hochpotente SGLT3-spezifische Iminozuckeragonist 1-Desoxynojirimycin (DNJ) induzierte an SGLT3-exprimierenden Oozyten in sauren Bedingungen etwa dreifach gr{\"o}ßere Kationeneinstr{\"o}me als D-Glukose, was sowohl im Spannungsklemmen-, und anhand einer entsprechenden Membrandepolarisation im Stromklemmenmodus gezeigt wurde. Die mit der ΔM500 bzw. ΔI501 Variante injizierten Oozyten dagegen zeigten in den maximalen Aktivierungsbedingungen um 92\% bzw. 96\% (p<0,01) reduzierte Kationeneinstr{\"o}me, sodass diese als hochgradig sch{\"a}dliche „Loss of Function" Mutationen in SGLT3 charakterisiert wurden. Dieser Befund wurde mittels bioinformatischer in-silico Effektvorhersage validiert. Um Konsequenzen der Sequenzalteration auf den Membraneinbau der Transporter zu untersuchen, wurden die mit einem gelb fluoreszierenden Farbstoff (YFP) markierten Transporter in Oozytenmembranen mittels Laser-Scanning Mikroskop nachgewiesen und die jeweiligen Mengen der Konstrukte anhand der Fluoreszenzintensit{\"a}ten quantifiziert. Dabei zeigte sich eine um 53\% bzw. 42\% (p<0,01) reduzierte Menge der mutierten Konstrukte ΔM500 bzw. ΔI501 in der Membran, was zus{\"a}tzliche sch{\"a}dliche Effekte der Mutationen auf das sogenannte Membrantargeting der Transporter belegt. Zusammenfassend demonstrieren die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die ΔM500 Variante von SGLT3, welcher in ADHS-relevanten Hirnarealen exprimiert wird, dessen sub-stratinduzierte Natriumleitf{\"a}higkeit aufhebt und den Membraneinbau beeintr{\"a}chtigen k{\"o}nnte, was in Wechselwirkung mit anderen genetischen ADHS Risikovarianten das Risiko f{\"u}r ADHS in Mutationstr{\"a}gern beeinflussen kann.},
  subject      = {ADHS},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dieler2011,
  author    = {Dieler, Alica Christina},
  title     = {Investigation of variables influencing cognitive inhibition: from the behavioral to the molecular level},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65955},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {The present work investigated the neural mechanisms underlying cognitive inhibition/thought suppression in Anderson's and Green's Think/No-Think paradigm (TNT), as well as different variables influencing these mechanisms at the cognitive, the neurophysiological, the electrophysiological and the molecular level. Neurophysiological data collected with fNIRS and fMRI have added up to the existing evidence of a fronto-hippocampal network interacting during the inhibition of unwanted thoughts. Some evidence has been presented suggesting that by means of external stimulation of the right dlPFC through iTBS thought suppression might be improved, providing further evidence for an implication of this region in the TNT. A combination of fNIRS with ERP has delivered evidence of a dissociation of early condition-independent attentional and later suppression-specific processes within the dlPFC, both contributing to suppression performance. Due to inconsistencies in the previous literature it was considered how stimulus valence would influence thought suppression by manipulating the emotional content of the to-be-suppressed stimuli. Findings of the current work regarding the ability to suppress negative word or picture stimuli have, however, been inconclusive as well. It has been hypothesized that performance in the TNT might depend on the combination of valence conditions included in the paradigm. Alternatively, it has been suggested that inconsistent findings regarding the suppression of negative stimuli or suppression at all might be due to certain personality traits and/or genetic variables, found in the present work to contribute to thought inhibition in the TNT. Rumination has been shown to be a valid predictor of thought suppression performance. Increased ruminative tendencies led to worse suppression performance which, in the present work, has been linked to less effective recruitment of the dlPFC and in turn less effective down-regulation of hippocampal activity during suppression trials. Trait anxiety has also been shown to interrupt thought suppression despite higher, however, inefficient recruitment of the dlPFC. Complementing the findings regarding ruminative tendencies and decreased thought inhibition a functional polymorphism in the KCNJ6 gene, encompassing a G-to-A transition, has been shown to disrupt thought suppression despite increased activation of the dlPFC. Through the investigation of thought suppression at different levels, the current work adds further evidence to the idea that the TNT reflects an executive control mechanism, which is sensitive to alterations in stimulus valence to some extent, neurophysiological functioning as indicated by its sensitivity to iTBS, functional modulations at the molecular level and personality traits, such as rumination and trait anxiety.},
  subject      = {Kognitiver Prozess},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Bluemel2021,
  author    = {Bl{\"u}mel, Rabea},
  title     = {Der Zebrab{\"a}rbling (Danio rerio) als in vivo Modell zur Untersuchung der Entstehung von Kraniosynostosen},
  doi       = {10.25972/OPUS-20743},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207436},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die Entwicklung des Sch{\"a}deldachs beginnt beim Menschen bereits in der fr{\"u}hen Embryogenese und ist erst im Erwachsenenalter abgeschlossen. Das Wachstum der Sch{\"a}delknochen muss sich w{\"a}hrend der Entwicklung fortw{\"a}hrend dem Gehirnwachstum anpassen. An den Stellen, wo zwei Sch{\"a}delknochen aufeinandertreffen, formen sich Sch{\"a}deln{\"a}hte, die aus mesenchymalem Bindegewebe bestehen und als Wachstumsfugen des Sch{\"a}dels dienen. Tritt eine fr{\"u}hzeitige Verkn{\"o}cherung innerhalb einer oder mehrerer Sch{\"a}deln{\"a}hte auf, spricht man von einer Kraniosynostose. Als Konsequenz wird ein weiteres Knochenwachstum verhindert, sodass sich das Neurokranium in dieser Region nicht dem expansiven Wachstum des Gehirns anpassen kann. Dies geht in der Regel mit einem kompensatorischen Wachstum des Sch{\"a}dels und infolgedessen mit kraniofazialen Dysmorphien und einem erh{\"o}hten intrakraniellen Druck einher. Klinische Studien und Forschungen an Modellorganismen konnten bereits eine Vielzahl an Genen mit der Entstehung von Kraniosynostosen assoziieren, darunter die Transkriptionsfaktoren TCF12 und TWIST1. Beim Menschen sind heterozygote Mutationen in TCF12 und TWIST1 mit Kraniosynostosen der Koronarnaht assoziiert. Bei M{\"a}usen hingegen f{\"u}hrt eine heterozygote Tcf12 Mutation nur in Kombination mit einer heterozygoten Twist1 Mutation zu Fusionen der Koronarnaht. Der Zebrab{\"a}rbling (Danio rerio, {\"u}berwiegend auch Zebrafisch genannt) weist eine bemerkenswerte {\"A}hnlichkeit bez{\"u}glich der Anatomie und Morphologie des Sch{\"a}deldachs zum Menschen auf. Um die genaue Funktion von TCF12 bei der Ausbildung der Sch{\"a}deln{\"a}hte zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit der Zebrafisch als in vivo Modell f{\"u}r die Entstehung tcf12-induzierter Kraniosynostosen etabliert. Zu Beginn der Arbeit wurde das Expressionsmuster von tcf12 {\"u}ber die Entwicklung hinweg analysiert. Ein besonderer Fokus lag dabei auf einem Expressionsnachweis w{\"a}hrend der Entwicklung der Sch{\"a}delplatten und der Sch{\"a}deln{\"a}hte. Ein erster Expressionsnachweis von tcf12 mittels PCR-Analysen und Whole-mount RNA in-situ Hybridisierungen zeigte eine breite Expression von tcf12 ab dem 1-3 Somiten Stadium an. F{\"u}r tiefergehende in vivo Analysen wurden im Zuge dieser Arbeit tcf12:EGFP Reportergenlinien generiert. Mit diesen gelang ein Nachweis der tcf12 Expression entlang der Wachstumsfronten der Sch{\"a}delplatten, innerhalb der Sch{\"a}deln{\"a}hte sowie im Periost und der Dura mater. Mit den tcf12:EGFP Fischen als Referenz wurde in weiterf{\"u}hrenden Experimenten die Aktivit{\"a}t drei hochkonservierter CNEs (engl. conserved non-coding elements) in vivo im Zebrafisch untersucht. Zwei der CNEs konnten als tcf12 Enhancer verifiziert werden, die eine Genexpression w{\"a}hrend der Neurogenese des zentralen Nervensystems (ZNS) steuern. Die beiden Enhancer-Elemente zeichnen sich durch eine hohe Konservierung vom Menschen bis hin zum Zebrafisch aus. Aufgrund der unterschiedlichen Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber einem Funktionsverlust von TCF12 und TWIST1 in Mensch und Maus sollte die Auswirkung eines Knockouts der orthologen Gene auf die Entwicklung der Sch{\"a}deln{\"a}hte des Zebrafisches untersucht werden. Mittels CRISPR/Cas9 wurden verschiedene Knockout-Linien f{\"u}r die Gene tcf12, twist1a und twist1b generiert. Analysen der Knockoutmutanten zeigten, dass ein heterozygoter Verlust von tcf12 und twist1b in seltenen F{\"a}llen zu partiellen Fusionen der Koronarn{\"a}hte im Zebrafisch f{\"u}hrt. Des Weiteren konnte bei tcf12 und twist1b Einzel- und Doppelmutanten ein abnormes Wachstum der Sch{\"a}delplatten im Bereich der Suturen beobachtet werden. Die Expressionsstudien und die Analysen der Knockoutmutanten deuten auf eine Regulation von TCF12 bei der Differenzierung der Stammzellen sowie der Proliferation der Osteoblasten innerhalb der Sch{\"a}deln{\"a}hte hin. Um die Auswirkung von TCF12 Mutationen auf funktioneller Ebene zu untersuchen wurden im Verlauf dieser Arbeit Luciferase-Reporter Assays durchgef{\"u}hrt. Anhand dieser konnte nachgewiesen werden, dass Mutationen, die die basic helix-loop-helix (bHLH)-Dom{\"a}ne beeintr{\"a}chtigen, die Transaktivierungsf{\"a}higkeit von TCF12 aufheben. Co-Transfektions-Experimente mit TWIST1 offenbarten eine Regulation der Transaktivierung von TCF12 durch TWIST1, sowohl im Menschen, als auch im Zebrafisch. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die genauen Expressionsorte von TCF12 w{\"a}hrend der Morphogenese des Sch{\"a}deldachs nachgwiesen und die Funktion von TCF12 und seinem Interaktionspartner TWIST1 bei der Entstehung von Kraniosynostosen weiter aufgekl{\"a}rt werden.},
  subject      = {Kraniosynostose},
  language  = {de}
}