@phdthesis{Viering2023,
  author    = {Viering, Oliver},
  title     = {\(^{18}\)F-Fluordesoxyglucose- und \(^{11}\)C-Methionin-PET/CT bei Patient/-innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom: Ein Vergleich volumenbasierter PET-Biomarker},
  doi       = {10.25972/OPUS-31803},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318032},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {11C-Methionin (11C-MET) ist ein alternatives Radiopharmakon f{\"u}r die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Beurteilung der Krankheitsaktivit{\"a}t bei Patient/-innen mit Multiplem Myelom (MM). Fr{\"u}he Daten legen eine h{\"o}here Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t als bei dem bisherigen Standardtracer 18F-Fluordesoxyglucose (18F-FDG) nahe. Es fehlen bislang jedoch Untersuchungen, welche die neuen, aus PET-Daten abgeleiteten Parameter „metabolic tumor volume" (MTV) und „total lesion glycolysis / total lesion methionin uptake" (TLG/TLMU) in diesen Vergleich miteinbeziehen. In fr{\"u}heren Studien konnte bereits eine prognostische Aussagekraft dieser neuen Imaging Parameter f{\"u}r die 18F-FDG-PET/CT gezeigt werden. Das Ziel dieser bizentrischen Studie war es, die sich im Rahmen bisheriger Studienergebnisse andeutende {\"U}berlegenheit von 11C-MET f{\"u}r das Staging des MM zu {\"u}berpr{\"u}fen und seine Eignung f{\"u}r die Bewertung von metabolischen Imaging Parametern im Vergleich zu 18F-FDG zu untersuchen. Zweiundzwanzig Patient/-innen mit neu diagnostiziertem unbehandelten MM, davon 15 Patient/-innen des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg und sieben Patient/-innen der Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, die eine doppelte PET/CT-Bildgebung unter Verwendung der beiden Tracer 11C-MET und 18F-FDG innerhalb eines Zeitraums von maximal 14 Tagen erhalten hatten, wurden retrospektiv durch den Doktoranden (Oliver Viering) sowie eine nuklearmedizinische Assistenz{\"a}rztin (Maria I. Morales-Lozano) und im Anschluss durch je eine PET/CT-Expert/-in des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg (Constantin Lapa) und der Clinica Universidad de Navarra (Maria J. Garcia-Velloso) untersucht. Hierf{\"u}r wurden die 18F-FDG- und 11C-MET-PET/CT-Aufnahmen einer dreidimensionalen Analyse mit Hilfe des "PET/CT-Viewer Beth Israel for FIJI" unterzogen. Diese open source Software erm{\"o}glichte die Berechnung von SUVmean, SUVmax und SUVpeak sowie der neuen Imaging Biomarker MTV und TLG/TLMU. Die genannten PET-Parameter wurden mit klinischen und laborchemischen Parametern (H{\"a}moglobin, Calcium, Kreatinin, CRP, β2-Mikroglobulin, Albumin, M-Gradient/M-Protein, Knochenmarkinfiltration, LDH, freier Leichtketten-quotient, R-ISS, zytogenetisches Risiko) korreliert, welche in fr{\"u}heren Studien als prognostisch relevante Parameter der Myelom-Erkrankung identifiziert worden waren. Bei elf der 22 Patient/-innen (50 \%) wurden mithilfe von 11C-MET mehr fokale L{\"a}sionen als mit 18F-FDG nachgewiesen (p < 0,01), daneben konnte bei einer gr{\"o}ßeren Zahl von Patient/-innen eine diffuse Knochenmarkinfiltration durch die malignen Plasmazellen identifiziert werden (11C-MET: 19, 18F-FDG: 12). Sowohl die SUV-Parameter (SUVmean, SUVmax und SUVpeak) als auch die neuen Imaging Parameter (TMTV und TLG/TLMU) waren bei der 11C-MET- signifikant h{\"o}her als bei der 18F-FDG-PET/CT (p < 0,05). In Bezug auf die neuen Imaging Parameter zeigten sich f{\"u}r 11C-MET h{\"a}ufiger signifikante Korrelationen mit den prognostisch relevanten klinischen und laborchemischen Parametern als f{\"u}r 18F-FDG. Bei TMTV konnten f{\"u}r die 11C-MET-PET/CT signifikante Korrelationen f{\"u}r β2-Mikroglobulin (p = 0,006), die M-Komponente (p = 0,003), den Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,007) und das Serum-H{\"a}moglobin (p = 0,016) gefunden werden, wohingegen sich bei 18F-FDG lediglich eine signifikante Korrelation f{\"u}r β2-Mikroglobulin (p = 0,044) zeigte. In Bezug auf die TLG/TLMU konnten bei 18F-FDG keine signifikanten Korrelationen zwischen TLG und den klinischen und laborchemischen Parametern nachgewiesen werden. Bei 11C-MET zeigten sich hingegen signifikante Korrelationen zwischen dem TLMU und der Kalzium-Konzentration im Serum (p = 0,028), dem β2-Mikroglobulin (p = 0,047), der M-Komponente (p = 0,033) und dem Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,041). Trotz zahlreicher Limitationen dieser Arbeit, wie etwa der geringen Patientenzahl und des retrospektiven Charakters der Auswertung bekr{\"a}ftigt auch diese Studie in {\"U}bereinstimmung mit den bisherigen Studienergebnissen, dass 11C-MET im Vergleich zu 18F-FDG ein sensitiverer Marker f{\"u}r die Beurteilung der Myelom-Tumorlast sein k{\"o}nnte. Eine Untersuchung der prognostischen Aussagekraft von 11C-MET in Bezug auf progressionsfreies- und Gesamt{\"u}berleben im Zuge der prim{\"a}ren Bildgebung der Erkrankung war aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und der Heterogenit{\"a}t der Behandlung, welche die Patient/-innen im Anschluss an die Staging-Untersuchungen erhalten hatten, nicht m{\"o}glich und muss im Rahmen zuk{\"u}nftiger, insbesondere prospektiver Studien weiter untersucht werden.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Widmaier2023,
  author    = {Widmaier, Louis},
  title     = {Die Regulation des Chemokinrezeptors CXCR4 durch Chemotherapeutika in Myelomzelllinien},
  doi       = {10.25972/OPUS-34568},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-345682},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Untersucht wurde der Einfluss mehrerer Chemotherapeutika auf den Chemokinrezeptor CXCR4 in Myelomzelllinien auf Ebene des Promotors, der mRNA und der Rezeptorverteilung, wobei drei Substanzen (Etoposid, Bortezomib und Dexamethason) als potenzielle Suppressoren des Promotors ausgemacht werden konnten. Abh{\"a}ngig vom Myelom-Zelltyp und der Dosierung k{\"o}nnen so evtl. R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die beobachtete Suppression von CXCR4 bei erkrankten Patienten mit hoher CXCR4-Aktivit{\"a}t (hier: Malignes Myelom) durch die begleitende Chemotherapie gezogen werden, welche eine Diagnostik und Therapie bei diesen Patienten erschwert. Hintergrund: Hintergrund f{\"u}r diese Arbeit waren Beobachtungen in klinischen Fallstudien von Lapa et al. am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg, die sich auf CXCR4 bezogen, welches u.a. bei Patienten mit Multiplem Myelom {\"u}berexprimiert wird und dadurch bereits als Target f{\"u}r Diagnostik und Therapie in der Klinik Anwendung findet. Dabei konnte bei PET-CT Untersuchungen in der Nuklearmedizin beobachtet werden, dass es durch die begleitende Chemotherapie der Patienten zu einer Suppression des markierten CXCR4-Signals kam, so dass es nicht mehr zur Verlaufsbeobachtung und vor allem nicht mehr zur Radiotherapie und Therapiekontrolle verwendet werden konnte. Um den Einfluss und m{\"o}gliche Interaktionen der Chemotherapeutika auf CXCR4 zu untersuchen, war es Ziel dieser Arbeit, ein vergleichbares Szenario in-vitro nachzustellen und Einfl{\"u}sse messbar zu machen, um so m{\"o}gliche Ans{\"a}tze und Verbesserungsvorschl{\"a}ge f{\"u}r die klinische Anwendung zu liefern. Methoden/Ergebnisse: Hierf{\"u}r wurden im ersten Teil INA-6 (Myelomzellen) und Mesenchymale Stammzellen (MSC) kultiviert, in Ko-Kultur gebracht und nach einer bestimmten Zeit wieder getrennt, um anschließend den gegenseitigen Einfluss in Bezug auf CXCR4 zu messen. Zudem wurde der Einfluss von Dexamethason untersucht. Es zeigte sich eine enge Bindung zwischen INA-6 und MSC sowie eine hohe CXCR4-Aktivit{\"a}t bei INA-6, jedoch konnte keine Induktion der CXCR4-Aktivit{\"a}t in MSC durch INA-6-Kontakt oder Dexamethason quantifiziert werden. Die Immunzytologie erwies sich aufgrund einer schweren Anf{\"a}rbbarkeit von CXCR4 - auch mit verschiedensten Antik{\"o}rpern und sogar Liganden-gekoppeltem Farbstoff- als kaum auswertbar, wobei eine Darstellung von CXCR4 generell aber gelang. Der CXCR4-Promotor wurde mittels Software genauer analysiert, wobei einige relevante Bindestellen, u.a. f{\"u}r Glukokortikoide und NFkB gefunden wurden. Die Herstellung eines CXCR4- pGl4.14-Promotor-Konstrukts war erfolgreich, ebenso dessen Einschleusung in Myelomzellen. Auch gelang die Herstellung stabiler transfizierter INA-6, sodass mit diesen anschließend konstantere Ergebnisse erzielt werden konnten. Im gr{\"o}ßten Teil der Arbeit wurden geeignete Chemotherapeutika-Konzentrationen ermittelt und in Viabilit{\"a}ts- und Apoptose-Versuchen {\"u}berpr{\"u}ft. Die Stimulationsversuche mit diesen zeigten variable Effekte abh{\"a}ngig vom Zelltyp (INA-6, MM1S), jedoch konnten Bortezomib, Etoposid und Dexamethason konzentrationsabh{\"a}ngig als starke Suppressoren der CXCR4-Aktivit{\"a}t ausgemacht werden, was sich v.a. auf Ebene der Promotoraktivit{\"a}t - gemessen mittels Luciferase - zeigte. Interpretation: In-vitro konnten somit drei potenzielle Suppressoren der CXCR4-Aktivit{\"a}t ausgemacht werden: Etoposid, Bortezomib und Dexamethason. Zumindest beim INA-6-Zelltyp fiel dieser Effekt deutlich aus, wobei in der Klinik der entsprechende Zelltyp sowie die Dosierung der Medikamente ber{\"u}cksichtigt werden m{\"u}ssen. Hinzu kommen weitere Einflussfaktoren des menschlichen K{\"o}rpers, die nicht ber{\"u}cksichtig werden konnten. Die genauen Mechanismen der Suppression k{\"o}nnten sich aus den Bindestellen des Promotors erkl{\"a}ren, die von uns analysiert wurden, aber auf die in weiteren Arbeiten noch n{\"a}her eingegangen werden muss.},
  subject      = {Bortezomib},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fischer2023,
  author    = {Fischer, Julia Katrin},
  title     = {Evaluation der Lebensqualit{\"a}t von Patienten mit Multiplem Myelom mittels standardisierter Frageb{\"o}gen der EORTC},
  doi       = {10.25972/OPUS-31662},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-316628},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Studie wurde die Lebensqualit{\"a}t (QoL) von Patienten mit Multiplem Myelom zu verschiedenen Therapiezeitpunkten untersucht. Dabei erwies sich die erstmals im Rahmen einer Studie mit Myelompatienten angewandte Kombination aus PHQ-4, EORTC QLQ-C30 und dem spezifischen -MY20 Fragebogen als geeignetes Instrument zur validen Erfassung von {\"A}ngstlichkeit/Depressivit{\"a}t und Lebensqualit{\"a}t. Insgesamt sch{\"a}tzten Erstlinienpatienten, M{\"a}nner und j{\"u}ngere Patienten vor, w{\"a}hrend und nach der Therapie ihre Lebensqualit{\"a}t positiver ein, sodass insbesondere Rezidivpatienten, Frauen und {\"a}ltere Patienten von einer intensivierten therapiebegleitenden supportiven Betreuung profitieren k{\"o}nnten. Es sollte bei der Therapiewahl ber{\"u}cksichtigt werden, dass Erstlinienpatienten zum einen {\"u}ber eine insgesamt bessere allgemeine QoL und geringere Schmerzen als Rezidivpatienten berichteten und zum anderen es durch die systemische Therapie bei diesen zu einer weiteren Verbesserung kommen kann. Unabh{\"a}ngig hiervon korrelierte der ECOG-Status signifikant mit der QoL und sollte daher regelm{\"a}ßig erhoben werden. W{\"a}hrend der Therapie kam es bei Myelompatienten v.a. zu einer negativeren Wahrnehmung des eigenen K{\"o}rperbilds, einer Abnahme der kognitiven Funktion und einer Zunahme der Therapienebenwirkungen, sodass interdisziplin{\"a}re Behandlerteams neben einem optimalen Nebenwirkungsmanagement auch in der klinischen Routine noch nicht so fest etablierte Ressourcen ber{\"u}cksichtigen sollten, wie z.B. psychoedukative Interventionen, Entspannungsverfahren oder auch kognitives Training. Eine der wichtigsten Erkenntnisse der Studie war die signifikant reduzierte Lebensqualit{\"a}t bei Patienten mit vermehrter {\"A}ngstlichkeit/Depressivit{\"a}t, die die Notwendigkeit eines regelm{\"a}ßigen Screenings in der klinischen Routine aufzeigt, um Risikopatienten entsprechend zu identifizieren. Trotz der vermuteten Lebensqualit{\"a}tsbeeinflussung durch die intensivere, l{\"a}ngere Therapie, zeigten sich bei Tandemtransplantierten nicht mehr Lebensqualit{\"a}tsvariablen signifikant negativ beeinflusst als beim Gesamtkollektiv, sodass diese Beobachtung eine wertvolle Entscheidungshilfe f{\"u}r Patienten sein k{\"o}nnte, die aus Sorge vor einer reduzierten Lebensqualit{\"a}t transplantationsbasierten Konzepten zur{\"u}ckhaltend gegen{\"u}berstehen. Unter Ber{\"u}cksichtigung der o.g. Limitationen, konnte zus{\"a}tzlich eine deutliche positive Beeinflussung der Lebensqualit{\"a}t durch Teilnahme an klinischen Therapiestudien aufgezeigt werden, sodass Patienten evtl. von einer noch intensiveren multiprofessionellen Begleitung wie sie in Studiensettings gegeben ist profitieren k{\"o}nnten.},
  subject      = {Lebensqualit{\"a}t},
  language  = {de}
}