@phdthesis{Daryab2009,
  author    = {Daryab, Neda},
  title     = {Plastizit{\"a}t der Tumorinvasion: Zellul{\"a}re und molekulare Mechanismen der Beta1-Integrin unabh{\"a}ngigen Migration von Melanomzellen und murinen embryonalen Fibroblasten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-37343},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die Migration von Tumorzellen im Bindegewebe erfordert adh{\"a}sive Zell-Matrix-Interaktionen, die durch Integrine und andere Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le auf der Zelloberfl{\"a}che vermittelt werden. In 3DKollagenmatrices ben{\"o}tigen hochinvasive MV3-Melanomzellen {\"u}berwiegend \&\#945;2\&\#946;1-Integrine zur Elongation, Adh{\"a}sion an den Kollagenfasern und zur Faserb{\"u}ndelung, sowie zur Kraftgenerierung und Migration. Wir haben untersucht, ob die Migration von Tumorzellen in 3D-Kollagenmatrices vollst{\"a}ndig durch die Blockade der Integrinfunktion inhibierbar ist, oder ob es kompensatorische Mechanismen gibt, die zur Migration beitragen. Die \&\#946;1-Integrinfunktion wurde durch verschiedene Methoden reduziert: a) durchflusszytometrische Sortierung der Zellen in Subgruppen mit niedriger und hoher \&\#946;1-Integrin-Oberfl{\"a}chenexpression; b) Adh{\"a}sionsblockade mit monoklonalem anti \&\#946;1-Antik{\"o}rper 4B4 oder Rhodocetin, einem selektiven \&\#945;2\&\#946;1-Integrininantagonist; und c) Expression von dominant-negativen Peptiden zur Blockade der Funktion der \&\#946;1-Integrin-zytoplasmatischen Dom{\"a}ne. Alle \&\#946;1-Integrin-Interferenzstrategien induzierten einen {\"U}bergang der konstitutiv vorhandenen mesenchymalen Migration in einen neuen, am{\"o}boiden Migrationstyp (Mesenchymal-Amoeboid Transition, MAT), {\"a}hnlich der Migrationsweise von Monozyten oder Lymphozyten. Der {\"U}bergang zu am{\"o}boider Migration ging einher mit dem Verlust der zellvermittelten Kollagenkontraktion und -reorganisation. Subtotale Inhibition der Integrinfunktion (ca. 50\%) durch Antik{\"o}rper 4B4 ergab eine schnelle (0,3-0,4 >m/min) am{\"o}boide Migration, w{\"a}hrend 90-95\%ige Abs{\"a}ttigung des \&\#946;1-Integrin- Epitops zu langsamer am{\"o}boider Migration (0,03-0,2 >m/min) f{\"u}hrte. Induzierte am{\"o}boide Migration verursachte eine gleichm{\"a}ßige Verteilung der \&\#946;1-Integrine auf der Zelloberfl{\"a}che, ein diffuses kortikales Aktin-Zytoskelett, und war mit einer ausgepr{\"a}gten Formanpassung der Zelle an die Matrixstrukturen verbunden, die von kleinen Filopodien oder Oberfl{\"a}chenblebs getragen wurde. Die Befunde wurden f{\"u}r \&\#946;1-Integrin-defiziente murine embryonale Fibroblasten (MEF) und murine embryonale Stammzellen (GD25) best{\"a}tigt. \&\#946;1-Integrin-defiziente Fibroblasten zeigten eine schnelle, und GD25 ES-Zellen eine langsame am{\"o}boide Migration. Somit erfolgte die am{\"o}boide Migration ohne \&\#946;1-Integrin-vermittelte Zell-Matrix-Interaktionen. Weil keine vollst{\"a}ndige Immobilisierung der Zellen erzielt wurde, haben wir alternative Mechanismen von Zell-Matrix-Interaktionen untersucht, die zur Restaktivit{\"a}t der am{\"o}boiden Migration beitragen. Als potentielle Kandidaten wurden \&\#945;v-Integrine, die an denaturiertes Kollagen binden, und Oberfl{\"a}chen-Glycokonjugate getestet. Es wurden keine promigratorischen Funktionen RGDabh{\"a}ngiger Integrine (\&\#945;v oder \&\#946;3) mittels zyklischer Arginin-Glycin-Asparagins{\"a}ure (cRGD)beobachtet. Um herauszufinden, welche Rolle die Oberf{\"a}chen-Glycokalyx bei der Zellmigration spielen, wurden verschiedene Methoden angewandt: a) Die an die Proteine gebundenen Glycokonjugate wurden mit Hilfe von N- und O-Glycosidasen von der Oberfl{\"a}che der lebenden Zellen enzymatisch abgespalten; b) um die Sulfatierung der Glycokonjugate zu verhindern, wurden die Zellen in sulfatfreiem Medium kultiviert. Durch beide Methoden wurde die Bindung von Rutheniumrot an die Zelloberfl{\"a}che(Glycokalyx) um 60\% bzw. die von Heparansulfat der Zelloberfl{\"a}che um 60\% bis 100\% reduziert. Nicht die Desulfatierung f{\"u}hrte zur Abl{\"o}sung der Zellen vom Kulturflaschenboden, sondern allein dieBehandlung mit N- und O-Glycosidasen. Die gleichzeitige Behandlung von MV3 Melanomzellen mit N-, O- Glycosidase mit Inhibition der \&\#946;1-, \&\#945;v\&\#946;3-Integrine f{\"u}hrten zur Abrundung der Mehrzahl der Zellen, gefolgt von oszillierender Immobilit{\"a}t (‚Running on the spot') bzw. sehr langsamer Restmigration (<0,1 >m/min). Dagegen war die Migration der MV3-Zellen nach Kultivierung in sulfatfreiem Medium unver{\"a}ndert. Eine {\"a}hnliche Hemmung der Migration erfolgte in \&\#946;1-/- MEFs nach Glycanverdau. Folglich sind \&\#946;1-Integrine essentiell f{\"u}r fokalisierte Zell-Matrix-Interaktionen, f{\"u}r die mesenchymale Migration und den Matrixumbau, w{\"a}hrend am{\"o}boide Migration ohne Beteiligung von \&\#946;1-Integrinen erfolgt, aber durch niedrigaffine, diffuse Zell-Matrix-Interaktionen von Oberfl{\"a}chenglycanen vermittelt wird. Somit ist die Glycokalyx ein alternatives Adh{\"a}sionssystem f{\"u}r die integrinunabh{\"a}ngige Zellmigration.},
  subject      = {Melanomzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eckert2023,
  author    = {Eckert, Ina-Nathalie},
  title     = {Molecular markers of myeloid-derived suppressor cells and their functional role for homing and in disease models in mice},
  doi       = {10.25972/OPUS-31997},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-319974},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {MDSCs are suppressive immune cells with a high relevance in various pathologies including cancer, autoimmunity, and chronic infections. Surface marker expression of MDSCs resembles monocytes and neutrophils which have immunostimulatory functions instead of suppressing T cells. Therefore, finding specific surface markers for MDSCs is important for MDSC research and therapeutic MDSC manipulation. In this study, we analyzed if the integrin VLA-1 has the potential as a novel MDSC marker. VLA-1 was expressed by M-MDSCs but not by G-MDSCs as well as by Teff cells. VLA-1 deficiency did not impact iNOS expression, the distribution of M-MDSC and G-MDSC subsets, and the suppressive capacity of MDSCs towards na{\"i}ve and Teff cells in vitro. In mice, VLA-1 had no effect on the homing capability of MDSCs to the spleen, which is a major reservoir for MDSCs. Since the splenic red pulp contains collagen IV and VLA-1 binds collagen IV with a high affinity, we found MDSCs and Teff cells in this area as expected. We showed that T cell suppression in the spleen, indicated by reduced T cell recovery and proliferation as well as increased apoptosis and cell death, partially depended on VLA-1 expression by the MDSCs. In a mouse model of multiple sclerosis, MDSC injection prior to disease onset led to a decrease of the disease score, and this effect was significantly reduced when MDSCs were VLA-1 deficient. The expression of Sema7A by Teff cells, a ligand for VLA-1 which is implicated in negative T cell regulation, resulted in a slightly stronger Teff cell suppression by MDSCs compared to Sema7A deficient T cells. Live cell imaging and intravital 2-photon microscopy showed that the interaction time of MDSCs and Teff cells was shorter when MDSCs lacked VLA 1 expression, however VLA-1 expression had no impact on MDSC mobility. Therefore, the VLA-1-dependent interaction of MDSC and Teff cells on collagen IV in the splenic red pulp is implicated MDSC-mediated Teff cell suppression.},
  subject      = {Immunologie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Varadarajulu2006,
  author    = {Varadarajulu, Jeeva},
  title     = {Integrin alpha(v) and Focal adhesion kinase - promising targets to limit smooth muscle cell migration},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17484},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Pr{\"a}vention einer Restenose nach PTCA ist eines der wichtigsten Ziele f{\"u}r Forscher und Kliniker. Etwa 1,5 Millionen Interventionen werden weltweit j{\"a}hrlich durchgef{\"u}hrt und mit Hilfe von Stentimplantationen k{\"o}nnen die meisten Patienten erfolgreich behandelt werden. Jedoch kommt es in bis zu 60 \% der F{\"a}lle zu einer Restenosierung des behandelten Gef{\"a}sses innerhalb von etwa 6 Monaten. F{\"u}r die Entwicklung der Neointima, Hauptursache der Restenose, sind Wanderung glatter Gef{\"a}ssmuskelzellen (GMZ) und Ablagerungen von Proteinen der extrazellul{\"a}ren Matrix (EZM) verantwortlich. Signalkaskaden, die {\"u}ber Integrin Rezeptoren vermittelt werden, spielen in der Migration von GMZ eine zentrale Rolle. Viele Integrine binden {\"u}ber eine spezifische Aminos{\"a}uresequenz, die sogenannte RGD Sequenz, die in verschiedenen EZM Proteinen und in auf Zelloberfl{\"a}chen gebundenen Immunglobulinen vorkommt. Bisher konnte von verschiedenen Integrinantagonisten, wie Antik{\"o}rpern, zyklischen Peptiden, Peptidomimetika und Nicht-Peptiden, gezeigt werden, dass die die pathologische Reaktion vermindern k{\"o}nnen, was auf die Bedeutung der Integrin vermittelten Signalkaskaden in der GMZ Migration hinweist. Wir konnten zeigen, dass die Wanderung von GMZ sowohl mit einem pharmakologischen Inhibitor, wie auch durch die endogene {\"U}berexpression eines FAK Inhibitors, der {\"u}ber ein AAV Vektorsystem {\"u}bertragen wurde, gehemmt werden konnte. So stellt die Blockade der Integrin vermittelten Signalkaskaden ein vielversprechendes Ziel f{\"u}r die Inhibition der Restenose nach PTCA dar. Im ersten Teil der Arbeit konnten wir nach Stimulation von humanen GMZ mit Vitronektin (VN) eine verst{\"a}rkte Tyrosinphosphorylierung (PTyr) verschiedener zellul{\"a}rer Proteine nachweisen. Dabei zeigte sich eine besonders signifikante Phosphorylierung eines Proteins, das mittels Immunpr{\"a}zipitation als "focal adhesion kinase" (FAK) identifiziert wurde. Die erh{\"o}hte PTyr zeigte sich auch am Tyrosinrest FAK Tyr-397, der Autophosphorylierungsstelle der Kinase. Die erh{\"o}hte PTyr von FAK war abh{\"a}ngig von der Stimulation durch VN und nicht zu beobachten, wenn die GMZ auf Poly-L-Lysin ohne spezifische Rezeptor Ligand Interaktion adh{\"a}rierten. Mit Hilfe eines Integrin \&\#61537;V Inhibitors konnte diese rezeptorvermittelte Aktivierung in einer dosisabh{\"a}ngigen Weise verhindert werden. Die Inhibition der durch VN stimulierten Migration (Haptotaxis) mit Hilfe des \&\#61537;V Inhibitors korrelierte mit der Reduktion der Aktivierung Integrin vermittelter Signalwege, im Besonderen der PTyr von FAK. Interessanterweise konnte die Blockade von Integrin \&\#61537;V nicht nur die durch VN stimulierte Haptotaxis, sondern auch die durch Wachstumsfaktoren induzierte Chemotaxis hemmen. Die Migrationsrate wurde mit Hilfe eines modifizierten Boyden-Migrationskammer Experiments ermittelt, das ein in vitro Modell zur Untersuchung von Zellwanderung darstellt. Der \&\#61537;V Inhibitor hemmte auch die Invasion der GMZ in eine Matrigel Matrix und die Sekretion der Matrixmetalloproteinase 2. Eine Apoptose wurde bei den verwendeten Konzentrationen nicht induziert. FAK stellt ein wichtiges Schl{\"u}sselprotein in vielen zellul{\"a}ren Mechanismen dar. So konnte die Beteiligung von FAK in der Regulation der Zellmigration an verschiedenen Zellarten gezeigt werden. Die {\"U}berexpression von FRNK, der C-terminalen Dom{\"a}ne von FAK, ist in der Lage die in vitro Migration von GMZ wie auch die Neointimabildung in einem Schweinemodell zur Entwicklung der Restenose zu verhindern. FAK stellt somit ein vielversprechendes Ziel f{\"u}r die Inhibition der Restenoseentwicklung nach PTCA dar. Der letzte Teil der Arbeit konzentrierte sich auf die Identifikation von Bindungspartnern der N-terminalen Dom{\"a}ne von FAK mit Hilfe eines bakteriellen „two hybrid" Systems. Es wurde als ein m{\"o}glicher Bindungspartner ein 17,9 kDa grosses Protein gefunden. Das humane Homolog ist als AGS4 bezeichnet und stellt einen GTPase Aktivator dar. Es zeigte sich, dass es in der Lage ist, mit der N-terminalen Dom{\"a}ne von FAK zu interagieren, und dass es stark in h{\"a}matopoetischen Zellen exprimiert wird. Zusammenfassend kann man sagen, dass unsere Ergebnisse FAK als ein vielversprechendes Ziel f{\"u}r die Inhibition der GMZ Migration erscheinen lassen. Das Vorliegen verschiedener induzierter Signalwege kann durch die Rolle der EZM Proteine und der Wachstumsfaktoren in der Zellmigration erkl{\"a}rt werden. Das Ziel dieser Studie war die Signalkaskaden, die zu einer GMZ Migration und somit zu einer Restenose f{\"u}hren, zu unterbrechen. Die Ergebnisse zeigen, dass \&\#61537;V Integrine und Signalkaskaden, die FAK vermittelt sind, wichtig f{\"u}r die Zellmigration sind. Die Unterbrechung dieser FAK vermittelten Signalwege, sei es durch einen pharmakologischen Inhibitor oder durch die {\"U}berexpression von FRNK f{\"u}hrte zu einer Inhibition der Migration.},
  subject      = {Restenose},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hupp2007,
  author    = {Hupp, Markus},
  title     = {Inhibition von alpha V Integrinen vermindert die Migration von prim{\"a}ren glatten Gef{\"a}ssmuskelzellen und schw{\"a}cht die Tyrosinphosphorylierung der "focal adhesion kinase".},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24731},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die isch{\"a}mische Herzerkrankung (Angina pectoris, Herzinfarkt), eine f{\"u}hrende Todesursache in den Industrienationen, wird haupts{\"a}chlich durch Intervention an den Koronararterien mittels Ballondilatation meist in Kombination mit einer Stentimplantation behandelt. Trotz aktueller Verbesserungen im Stentdesing und dem Einsatz von medikamente-freisetzenden Stents kommt es immer noch in etwa 10 - 20 \% der Interventionen, in Abh{\"a}ngigkeit des jeweiligen Risikoprofils, zu der Entwicklung einer Restenose. Der pathophysiologische Prozess der Neointimaentwicklung, welche der Restenoseentstehung nach Stentimplantation zu Grunde liegt, ist im Wesentlichen durch einwandernde glatte Gef{\"a}ssmuskelzellen (GMZ) bedingt. Eine zentrale Rolle bei der Zellwanderung nehmen alpha V Integrine ein. Um den Prozess der Restenose zu verhindern, stellen somit diese Rezeptoren und die durch sie ausgel{\"o}sten Signalkaskaden einen vielversprechenden Angriffspunkt dar. Wir konnten nach Stimulation von GMZ aus Schweinen mit den EZM Proteinen Vitronektin (VN), Fibronektin (FN) und Kollagen (CN) eine verst{\"a}rkte Tyrosinphosphorylierung (PTyr) v.a. eines etwa 116 kDa grossen Proteins zeigen, das mittels Immunpr{\"a}zipitation als "focal adhesion kinase" (FAK) identifiziert wurde. VN stellte hierbei den st{\"a}rksten Stimulus dar. Die erh{\"o}hte PTyr zeigte sich am Tyrosinrest 397 von FAK (PTyr-397), der Autophosphorylierungsstelle der Kinase, und deutet damit auf eine durch Proteinstimulation induzierte, erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t von FAK hin. Die erh{\"o}hte PTyr von FAK war nicht zu beobachten, wenn die GMZ ohne spezifische Rezeptor-Ligand Interaktion auf Poly-L-Lysin adh{\"a}rierten. Die Aktivierung von FAK nach Stimulation mit VN, FN und CN war dabei abh{\"a}ngig von alpha V Integrinen und lies sich durch Zugabe eines kompetetiven alpha V Inhibitors in einer Dosis- abh{\"a}ngigen Weise unterdr{\"u}cken. Die Inhibition war am deutlichsten nach VN Stimulation zu beobachten. Bei Kultivierung der Zellen mit dem Inhibitor {\"u}ber 7 Tage in einer Konzentration von 1 µM war in der Durchlichtmikroskopie im Vergleich zu kultivierten Zellen ohne Inhibitor keine Ver{\"a}nderung zu erkennen. Bei 10 µM Cilengitide verkleinerte sich der Zelldurchmesser, die Zellen blieben jedoch an der Oberfl{\"a}che der Zellkulturschalen adh{\"a}rent. In der IF Mikroskopie zeigte sich nach 30 min eine Abnahme der intrazellul{\"a}ren PTyr und ein Abbau des Aktinzytoskeletts unter Einfluss von 10 µM des Inhibitors auf kultivierte adh{\"a}rente GMZ. Es gab keinen Hinweis auf Induktion einer Apoptose. Auf VN und CN konnten die zuvor suspendierten GMZ gut adh{\"a}rieren, w{\"a}hrend auf einer mit FN beschichteten Oberfl{\"a}che die Anzahl der angehefteten Zellen im Vergleich zu einer unbeschichteten Oberfl{\"a}che nicht anstieg. Die Adh{\"a}sion der GMZ auf VN konnte der Hemmstoff stark vermindern, w{\"a}hrend er auf die Adh{\"a}sion auf FN und CN keinen Einfluss hatte. Die Inhibition der Aktivierung von FAK durch den alpha V Integrininhibitor korrelierte mit der Reduktion der durch die Proteinen stimulierten Migration (Haptotaxis) der prim{\"a}ren GMZ. Der Inhibitor f{\"u}hrte bei einer Konzentration von 10 µM bei VN Stimulation zu einer fast vollst{\"a}ndigen Inhibition der Haptotaxis, w{\"a}hrend er nach FN bzw. CN Stimulation die Anzahl der gewanderten Zellen bei dieser Konzentration um etwa 30 \% verringerte. Die Migrationsrate wurde mit Hilfe eines modifizierten Boyden-Kammer Migrationsversuchs ermittelt. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Schl{\"u}sselrolle der alpha V Integrine in der Motilit{\"a}t von GMZ. Sie nehmen Einfluss auf Signalkaskaden, die von FAK abh{\"a}ngig sind und die Haptotaxis zu regulieren scheinen. Diese Ergebnisse machen die alpha V Integrine zu einem vielversprechenden Angriffspunkt, um eine Restenose nach Stentimplantation zu verhindern. Der Einsatz des alpha V Integrininhibitors Cilengitide, der mit einem Medikamente-freisetzenden Stent lokal an dem Ort des pathologischen Geschehens appliziert werden kann, l{\"a}sst somit eine weitere Reduktion der Restenoserate erhoffen, was in einem n{\"a}chsten Schritt mittels eines in vivo Modells untersucht werden muss.},
  subject      = {Zellmigration},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nowak2013,
  author    = {Nowak, Eva},
  title     = {Expression und Funktion von Integrin α-4 in humanen zerebralen Endothelzellen - Analysen unter Zuhilfenahme des therapeutisch eingesetzten Antik{\"o}rpers Natalizumab},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-99300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antik{\"o}rper gegen das Oberfl{\"a}chenadh{\"a}sionsmolek{\"u}l Integrin α-4, der zur Therapie von schweren Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. Integrin α-4/β-1 wird durch Leukozyten exprimiert und steuert deren Extravasation {\"u}ber die Bindung an VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) auf Endothelzellen. Natalizumab wirkt {\"u}ber eine Blockade der Leukozytenadh{\"a}sion. In einigen Publikationen konnte dar{\"u}ber hinaus gezeigt werden, dass Integrin α-4 auch auf zerebralen Endothelzellen von M{\"a}usen und Ratten exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktion von Integrin α-4 in kultivierten prim{\"a}ren humanen zerebralen Endothelzellen untersucht. Die im Rahmen dieser Arbeit an verschiedenen Einzelspenderpr{\"a}parationen durchgef{\"u}hrten FACS-Analysen zeigten, dass Integrin α-4 in unterschiedlicher Auspr{\"a}gung auf prim{\"a}ren zerebralen Endothelzellisolationen nachzuweisen war. Mit Hilfe immunzytochemischer F{\"a}rbungen konnte ein spezifisches Verteilungsmuster des Integrin α-4 in Form eines feinen, granul{\"a}ren Musters im Bereich des Zellleibes dokumentiert werden. In Adh{\"a}sionsversuchen zeigten Integrin α-4-exprimierende Endothelzellen nach Zugabe von Natalizumab in niedriger Konzentration eine verminderte F{\"a}higkeit zur Haftung an Fibronectin, einem Bindungspartner in der extrazellul{\"a}ren Matrix. In hohen Konzentrationen dominierte im eingesetzten experimentellen System ein unspezifischer Blockadeeffekt, der auch mit Kontrollantik{\"o}rpern zu beobachten war. In MS-L{\"a}sionen findet sich auch die l{\"o}sliche Form des VCAM-1 (sVCAM-1), die m{\"o}glicherweise mit endothelialem Integrin α-4 interagiert. Daher wurde mit Hilfe von Western-Blot-Untersuchungen die intrazellul{\"a}re Signaltransduktion unter Stimulation mit sVCAM-1 untersucht. Es zeigte sich wie in anderen Endothelarten vorbeschrieben eine Aktivierung des p38-MAP-Kinase-Signalweges. Zusammenfassend wurde demonstriert, dass prim{\"a}re humane zerebrale Endothelzellen Integrin α-4 exprimieren und dass dieses wahrscheinlich nicht nur f{\"u}r die mechanische Verankerung in der Extrazellul{\"a}rmatrix eine Bedeutung besitzt, sondern auch als Induktor intrazellul{\"a}rer Signaltransduktion fungiert, welche die Schrankeneigenschaften zerebraler Endothelzellen beeinflussen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Integrin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Grimm2006,
  author    = {Grimm, Alexander},
  title     = {Die Rolle von Integrin alpha v nach akutem Myokardinfarkt am Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22394},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industriel{\"a}ndern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es m{\"o}glich ist, die molekularen Vorg{\"a}nge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungekl{\"a}rt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Ausl{\"o}ser und Schl{\"u}sselenzyme sind bisher nur in groben Z{\"u}gen bekannt. Eines der Schl{\"u}sselproteine im Zellwachstum und in der {\"U}bermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den K{\"o}rper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellul{\"a}ren und extrazellul{\"a}ren Proteinen und leiten Signale {\"u}ber Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellul{\"a}rer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine \&\#946;1 und \&\#946;3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin \&\#945;v festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-\&\#945;v-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsf{\"a}higes Integrin \&\#945;v dagegen entwickelte keine Adaption an die ver{\"a}nderten pathologischen Verh{\"a}ltnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Ver{\"a}nderungen und die intrazellul{\"a}re Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-\&\#945;v\&\#946;5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionst{\"u}chtigem Integrin \&\#946;5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin \&\#945;v hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgesch{\"a}den nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von \&\#945;v f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erw{\"u}nscht (LaPlace) und f{\"u}r das {\"U}berleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden M{\"a}usen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung w{\"a}re es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes {\"u}berstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem sp{\"a}teren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein k{\"o}nnte, eine {\"u}berm{\"a}ßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies w{\"u}rde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln k{\"o}nnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen k{\"o}nnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen w{\"a}re man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kupfer2007,
  author    = {Kupfer, Tobias Johannes},
  title     = {Die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am konditionalen Knock-Out-Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22695},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Integrine sind heterodimere, transmembran{\"o}se, ubiquit{\"a}r vorkommende Glycoproteinrezeptoren, die aus einer alpha und einer beta Untereinheit bestehen und die Extrazellul{\"a}rmatrix {\"u}ber verschiedene Signalwege mit dem Zytoskelett verbinden. In dieser Arbeit wurde die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am herzspezifischen konditionalen beta-1-Integrin Knock Out Mausmodell mit morphologischen, histologischen, echokardiographischen, proteinanalytischen und immunhistochemischen Essungen und Methoden untersucht. H{\"a}modynamische Druckbelastung des Myokards ausgel{\"o}st durch transversales Aortic Banding f{\"u}hrte bei den Knock Out Tieren verglichen mit Kontrolltieren zu folgenden Ergebnissen: erh{\"o}hte postoperative Mortalit{\"a}t, Reduktion der linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie und Kontraktilit{\"a}t, Reduktion der Src-Aktivit{\"a}t bei unver{\"a}nderter FAK-Aktivit{\"a}t sieben Tage postoperativ, sowie Reduktion der Erk 1/2 und P38 MAP Kinase Aktivit{\"a}t zwei, aber nicht sieben Tage postoperativ. Immunhistochemisch konnten das beta-1-Integrin, FAK und Src in der Kardiomyozytenmembran, im Gef{\"a}ßendothel und teilweise in den Disci Intercalares nachgewiesen werden. Die enorme Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Hypertrophieentstehung konnte somit bei M{\"a}usen in vivo gezeigt werden. F{\"u}r ein vollkommenes Verst{\"a}ndnis der molekularen Zusammenh{\"a}nge im hypertrophierenden Myokard bedarf es allerdings noch weiterer intensiver Forschung.},
  language  = {de}
}