@phdthesis{Puehringer2010,
  author    = {P{\"u}hringer, Dirk},
  title     = {Die Transaktivierung des Neurotrophin-Rezeptors TrkB durch EGF w{\"a}hrend der Kortexentwicklung der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50049},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Rolle der Hirnrinde als Zentrum komplexer Funktionen wie Lernen und Ge-d{\"a}chtnis wird nicht zuletzt durch deren komplexe, in Schichten organisierte Architek-tur erm{\"o}glicht. Von entscheidender Bedeutung ist die pr{\"a}zise Positionierung von Nervenzellen, die im Laufe der Embryonalentwicklung in der Ventrikularzone (VZ) geboren werden und anschließend in radialer Richtung zu ihrem Bestimmungsort wandern. Die Funktion des Neurotrophin-Rezeptors TrkB an der Entwicklung des zerebralen Kortex war Gegenstand dieser Arbeit. Am Tag 12,5 der Embryonalentwicklung konnte die Expression von TrkB so-wohl in den Zellen der VZ als auch in neu geborenen Neuronen der Pr{\"a}platte nach-gewiesen werden. Die Phosphorylierung des Rezeptors erfolgte dabei unabh{\"a}ngig von den beiden Liganden BDNF und NT-3. Ebenso f{\"u}hrten BDNF oder NT-3 zu keiner zellul{\"a}ren Antwort in isolierten kortikalen Vorl{\"a}uferzellen, wohingegen die Stimulation mit EGF eine Phosphorylierung von TrkB an der PLC\&\#947;- und der Shc-Bindungsstelle hervorrief. Durch pharmakologische Inhibition und die {\"U}berexpression dominant negativer Src-Mutanten konnte die Beteiligung des EGF-Rezeptors und zweier neuronal exprimierter Src-Kinasen, cSrc und Fyn, an dieser Transaktivierung von TrkB durch EGF gezeigt werden. Durch die Zugabe von EGF kam es im Zuge der Aktivierung von TrkB auch zur Umverteilung des Rezeptors von intrazellul{\"a}ren Kompartimenten zur Zellmem-bran. Die Retention des Rezeptors im Zytoplasma wurde {\"u}ber post-translationelle Modifikation reguliert. Die Verhinderung von N-Glykosylierung durch Tunicamycin-Behandlung kortikaler Vorl{\"a}uferzellen f{\"u}hrte zur Exposition von TrkB an der Zellober-fl{\"a}che und konnte so Responsivit{\"a}t gegen{\"u}ber BDNF herstellen. Die physiologische Bedeutung einer Transaktivierung von TrkB durch EGF wurde durch das Fehlen der TrkB-Aktivierung in EGFR KO-M{\"a}usen am Embryonal-tag 12,5 gezeigt. Dies hatte eine fehlerhafte Positionierung kortikaler Nervenzellen zum Zeitpunkt E15,5 zur Folge. Anhand eines Migrationsassays konnte schließlich gezeigt werden, dass die EGF-induzierte Wanderung kortikaler Vorl{\"a}uferzellen in vitro mit einer asymmetrischen Translokation von TrkB einhergeht. {\"U}ber die Transaktivierung von TrkB in fr{\"u}hen Phasen der Kortexentwicklung spielt EGF eine wichtige Rolle bei der Induktion neuronaler Differenzierung und ist an der Regulation der Wanderung postmitotischer Neurone in der Hirnrinde beteiligt.},
  subject      = {Großhirnrinde},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Doenitz2010,
  author    = {Doenitz, Christian},
  title     = {Adulte Neurogenese in alten Serotonin-Transporter defizienten M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49745},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das serotonerge System des Gehirns mit seinen Projektionen ins limbische System ist an der Pathogenese der Depression und anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Bei der serotonergen Neurotransmission spielt der Serotonintransporter (5-HTT) eine wichtige Rolle und ist auch therapeutischer Angriffspunkt verschiedener Antidepressiva. Das Tiermodell der 5-HTT-Knockout(KO)-Maus dient der Untersuchung des serotonergen Systems. Diese Tiere besitzen neben einem verst{\"a}rkten Angst-{\"a}hnlichen Verhalten auch erh{\"o}hte 5-HT-Konzentrationen im synaptischen Spalt. Lange Zeit war man der Meinung, dass nahezu alle Nervenzellen w{\"a}hrend der Embryogenese bis kurz nach der Geburt gebildet werden. Neuere Untersuchungen konnten Neurogenese jedoch auch im Gehirn adulter Tiere und auch des Menschen nachweisen. Eine wichtige Gehirnregion mit adulter Neurogenese (aN) bis ins hohe Alter ist der Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus. Der Hippocampus ist zentraler Teil des limbischen Systems und hat Schl{\"u}sselfunktionen bei Lernprozessen und der Ged{\"a}chtnisbildung und unterliegt durch seine serotonerge Innervation auch dem Einfluss von 5-HT. Die Zusammenfassung dieser Beobachtungen f{\"u}hrte zu folgender Arbeitshypothese: Eine erniedrigte Zahl von 5-HTT f{\"u}hrt zu chronisch erh{\"o}hten 5-HT-Spiegeln im synaptischen Spalt. Die damit verbundene Stimulation des serotonergen Systems f{\"u}hrt zu einer ver{\"a}nderten aN. Ziel der vorliegenden Arbeit war die quantitative Bestimmung von Proliferation, {\"U}berleben und Migration neu entstandener Zellen in der KZS des GD von heterozygoten (HET) und homozygoten 5-HTT-M{\"a}usen (KO), die mit Wildtyptieren (WT) verglichen wurden. Dabei wurden {\"a}ltere M{\"a}usen mit einem Durchschnittsalter von 13,8 Monaten verwendet. In der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation wurden die Versuchstiere (n=18) 24 h nach Injektionen mit BrdU get{\"o}tet und histologische Schnitte des Hippocampus post mortem untersucht. In der Gruppe zur Untersuchung der {\"U}berlebensrate und Migration wurden die M{\"a}use (n=18) 4 Wochen nach den BrdU-Injektionen get{\"o}tet. Im Proliferationsversuch wurde ein signifikanter Unterschied bei der Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ zwischen KO-M{\"a}usen im Vergleich zu WT-Tieren gefunden, wobei HET-M{\"a}use ebenfalls eine signifikant h{\"o}here Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen zeigten. In diesem Experiment ist somit ein positiver Einfluss des heterozygoten und homozygoten 5-HTT-KO auf die Entstehungsrate neuer Zellen im GD des Hippocampus im Vergleich zu den WT-Tieren feststellbar. Im Versuch zur Feststellung der {\"U}berlebensrate neu gebildeter Zellen im Hippocampus nach vier Wochen zeigten KO-M{\"a}use gegen{\"u}ber WT- und HET-M{\"a}usen keine signifikant h{\"o}here Zahl BrdU-markierter Zellkerne. Auch bei der Untersuchung der Migration war beinahe die H{\"a}lfte der BrdU-markierten Zellen von der SGZ in die KZS eingewandert. Ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen 5-HTT-Genotypen zeigte sich nicht. Offenbar hat der heterozygote oder homozygote 5-HTT-KO keinen Einfluss auf die {\"U}berlebensrate und das Migrationsverhalten neu entstandener Zellen. Bei den in dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten Untersuchungen zur aN in 5-HTT-KO-M{\"a}usen konnte weder bei der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen noch bei der Untersuchung der {\"U}berlebensrate oder Migration eine Abh{\"a}ngigkeit der ermittelten Konzentration BrdU-positiver Zellen vom Geschlecht oder Alter gefunden werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Gewicht der Tiere und dem Anteil gewanderter Zellen im Migrationsversuch, d.h. leichtere Tiere hatten tendenziell einen h{\"o}heren Anteil von in die KZS eingewanderten Zellen. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit zum einen, dass {\"a}ltere KO- oder HET-M{\"a}use im Vergleich zu WT-Tieren eine erh{\"o}hte Proliferationsrate von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen aufweisen. Zum anderen konnte ein indirekter Zusammenhang zwischen dem Gewicht der Versuchstiere und der Anzahl von in die KZS eingewanderten Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Vergleichsuntersuchung in unserem Hause mit zwei Gruppen j{\"u}ngerer adulter 5-HTT-KO M{\"a}use mit einem Durchschnittalter von 7 Wochen und 3 Monaten konnte die Beobachtung einer erh{\"o}hten Proliferation nicht gemacht werden. Wir gehen deshalb davon aus, dass in diesem 5-HTT-KO Modell nur in h{\"o}herem Alter eine ver{\"a}nderte 5-HT-Hom{\"o}ostase zu einer verst{\"a}rkten Proliferation von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen f{\"u}hrt.},
  subject      = {Neurogenese},
  language  = {de}
}