@phdthesis{Gavvovidis2010,
  author    = {Gavvovidis, Ioannis},
  title     = {Prim{\"a}re Mikrozephalie: Einblicke in Expression und Funktion von MCPH1/Microcephalin und seiner Isoformen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51816},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Prim{\"a}re Mikrozephalie (MCPH) ist eine heterogene, autosomal rezessive St{\"o}rung des Menschen, die durch eine enorme Reduzierung des Hirnvolumens und variable geistige Behinderung ohne zus{\"a}tzliche neurologische Defizite charakterisiert ist. F{\"u}nf einzeln urs{\"a}chliche Gene sind bislang identifiziert. Zellul{\"a}res Merkmal von Patienten mit biallelischen Mutationen im MCPH1-Gen ist die vorzeitige Chromosomenkondensation in der G2-Phase des Zellzyklus sowie die verz{\"o}gerte Chromosomendekondensation in der darauf folgenden G1-Phase (PCC-Syndrom). In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass MCPH1 f{\"u}r zwei Haupttranskripte kodiert: Full-length-MCPH1 und ein Transkript ohne die Sequenz der letzten f{\"u}nf Exons (MCPH1De9-14). Das vom Full-length-Transkript kodierte Polypeptid enth{\"a}lt eine N-terminale und zwei C-terminale BRCT-Dom{\"a}nen, w{\"a}hrend der MCPH1De9-14-Isoform die beiden C-terminalen BRCT-Dom{\"a}nen fehlen. Beide Varianten zeigen eine {\"a}hnliche H{\"o}he der Gewebe-spezifischen Expression und sind in bestimmten f{\"o}talen Organen st{\"a}rker vertreten als in adulten. Beide Isoformen werden w{\"a}hrend des Zellzyklus antagonistisch reguliert. Beide sind Zellkern-spezifische Proteine. Drei Kernlokalisierungssequenzen wurden in silico identifiziert. Die funktionelle Untersuchung dieser Signale ergab, dass zwei von ihnen unabh{\"a}ngig voneinander den Kerntransport des Proteins bewerkstelligen k{\"o}nnen. Die alleinige Expression der jeweiligen Variante ist ausreichend, um die defekte Chromosomenkondensation in MCPH1-defizienten Zellen zu komplementieren. Fehlende Komplementation mit der Deletionsvariante MCPH1De1-7 weist die N-terminale Region von MCPH1 als unentbehrlich zur Verhinderung von PCC aus. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten auf eine redundante Funktion der beiden Isoformen in der Regulierung der Chromosomenkondensation hin. Im Gegensatz dazu verhalten sie sich unterschiedlich im Bezug auf die DNA-Schadensantwort. W{\"a}hrend Full-length-MCPH1 in strahlungsinduzierten Reparaturfoci lokalisiert werden kann, wird f{\"u}r MCPH1De9-14 keine Kolokalisierung mit phosphoryliertem H2AX nach DNA-Schadensinduktion beobachtet. Zusammenfassend kann man feststellen, dass das MCPH1-Gen f{\"u}r unterschiedliche Isoformen mit differenzieller Regulation auf RNA-Ebene und verschiedenen Funktionen auf Protein-Ebene kodiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erleichtern das Verst{\"a}ndnis der diversen Funktionen von MCPH1 in der Zelle.},
  subject      = {Mikrozephalie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Muench2010,
  author    = {M{\"u}nch, Andrea},
  title     = {Funktionsst{\"o}rungen von DNA-Reparaturgenen als Risikofaktor f{\"u}r die Entwicklung von heredit{\"a}ren kolorektalen Karzinomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50072},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {5 bis 10 \% aller kolorektalen Karzinome entstehen auf dem Boden einer erblichen Disposition. Bei der Tumorgenese dieser heredit{\"a}ren kolorektalen Karzinome spielen pathogenetisch vor allem Mutationen in DNA-Reparaturgenen eine wichtige Rolle. Ziel dieser Arbeit war es, anhand neuester Literatur darzustellen, welche Bedeutung Funktionsst{\"o}rungen in DNA-Reparaturgenen als Risikofaktoren bei der Entstehung von erblichen kolorektalen Karzinomen haben.Die meisten Mutationen unter den DNA-Reparaturgenen finden sich in Genen des Mismatch-Reparatursystems. Genetische Keimbahnmutationen in MMR-Genen sind an der Pathogenese von vier verschiedenen Krebssyndromen beteiligt, die zu kolorektalen Karzinomen f{\"u}hren k{\"o}nnen. Es sind das autosomal-dominant vererbte HNPCC-Syndrom mit Mutationen im hMLH1-, hMSH2-, hMSH6-, hMLH3-, hPMS2- und hPMS1-Gen, das autosomal-dominant vererbte Muir-Torre-Syndrom dessen Grundlage Mutationen im hMSH2-, hMLH1- und hMSH6-Gen sind, das autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbte Turcot-Syndrom mit Mutationen im hMLH1-, hPMS2-, hMSH2- und hMSH6-Gen sowie das autosomal-rezessiv vererbte Mismatch-Repair-Deficiency-Syndrom mit Mutationen im hMLH1-, hMSH2-, hMSH6- und hPMS2-Gen. Neben genetischen Mutationen werden auch zunehmend epigenetische Modifikationen entdeckt, die DNA-Reparaturgene durch Promotorhypermethylierung inaktivieren und so an der Pathogenese erblicher kolorektaler Karzinome mitwirken. Bis jetzt sind Epimutationen in den MMR-Genen hMLH1 und hMSH2 in der Literatur beschrieben worden. Auch im DNA-Reparaturgen MGMT, einem Gen aus dem Reversions-Reparatursystem, konnten Epimutationen nachgewiesen werden, die die Entstehung von kolorektalen Tumoren f{\"o}rdern.Funktionsst{\"o}rungen in DNA-Reparaturgenen des Basen-Exzisions-Reparatursystems sind ebenso an der Tumorgenese des kolorektalen Karzinoms beteiligt. Genetische Keimbahnmutationen im DNA-Reparaturgen MUTYH f{\"u}hren zur MUTYH-assoziierten Polyposis (MAP), einem erblichen Krebssyndrom, mit einem autosomal-rezessiven Erbgang. Genetische Mutationen konnten auch im MBD4-Gen, einem weiteren BER-Gen, in kolorektalen Karzinomen nachgewiesen werden.},
  subject      = {Dickdarmkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reiss2010,
  author    = {Reiß, Cora},
  title     = {Einfluss von Defekten des Mismatch Reparatur Proteins MLH1 (Mut L Homolog 1) auf Fertilit{\"a}t und Tumorgenese im Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53626},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Mutationen im humanen DNA Mismatch-Reparatur (MMR) Gens Mlh1 sind mit dem erblichen, nicht-polyp{\"o}sen Kolonkarzinom (Lynch Syndrom, HNPCC) und einem signifikanten Anteil sporadischer kolorektaler Tumore assoziiert. Zudem konnten MMR Defekte in sporadischen und erblichen Lymphom Erkrankungen beschrieben werden. In Zellen resultiert die Inaktivierung des Mlh1 Gens in der Akkumulation von somatischen Mutationen im Genom und einer erh{\"o}hten Resistenz gegen{\"u}ber den genotoxischen Effekten einer Vielzahl von DNA sch{\"a}digenden Agenzien. M{\"a}use, die ein Null Allel f{\"u}r das MMR Gen Mlh1 tragen zeigen einen starken Tumorpr{\"a}dispositions Ph{\"a}notyp. Sie entwickeln vorrangig B- und T-Zell Lymphome und mit geringerer Haufigkeit gastrointestinale Tumore. Zus{\"a}tzlich sind Mlh1-/- M{\"a}use durch einen meiotischen Ph{\"a}notyp charakterisiert, der zu Sterilit{\"a}ten in beiden Geschlechtern f{\"u}hrt. Um die Effekte von Mlh1 missense Mutationen auf die Tumoranf{\"a}lligkeit zu untersuchen, erzeugten wir eine Mauslinie, die die h{\"a}ufig in HNPCC Patienten beschriebene MLH1G67R Mutation tragen, die in einer der ATP Bindungs-Dom{\"a}nen von MLH1 lokalisiert ist. Auch wenn die MLH1G67R Mutation in homozygot mutanten M{\"a}usen in einer DNA Reparatur Defizienz resultierte hatte sie keinen Effekt auf die MMR vermittelte zellul{\"a}re Antwort auf DNA Sch{\"a}den. Hierzu geh{\"o}rte die apoptotische Antwort von Epithelzellen der intestinalen Mucosa auf Cisplatin, die in Mlh1-/- M{\"a}usen defektiv jedoch in Mlh1G67R/G67R M{\"a}usen normal ausfiel. Mlh1G67R/G67R mutante M{\"a}use zeigten wie Mlh1-/- Tiere einen starken Tumorpr{\"a}dispositions Ph{\"a}notyp. Sie entwickelten jedoch im Vergleich zu Mlh1-/- Tieren signifikant weniger gastrointestinale Tumore, was darauf hinweist, dass Mlh1 missense Mutationen die Tumor supprimierende MMR Funktion in einer Gewebs-spezifischen Weise beeinflussen k{\"o}nnen. Dar{\"u}ber hinaus sind Mlh1G67R/G67R M{\"a}use, aufgrund der fehlenden Bindungsf{\"a}higkeit des MLH1G67R Proteins an die meiotischen Chromosomen im Pachyt{\"a}n Stadium, steril. Dies zeigt, dass die ATPase Aktivit{\"a}t von MLH1 f{\"u}r die Fertilit{\"a}t in S{\"a}ugern essentiell ist. Diese Untersuchungen belegen, dass die Mlh1G67R Mutation die biologischen MLH1 Funktionen differentiell mit einem eindeutigen Ph{\"a}notyp beeinflusst. Um die Rolle von MLH1 f{\"u}r die Lymphomagenese detaillierter untersuchen zu k{\"o}nnen, generierten wir ein neues Mausmodell mit einem konditionellen Mlh1 Allel (Mlh1flox/flox). Das Einkreuzen von transgenen EIIa-Cre Mausen in die Mlh1flox/flox Mauslinie f{\"u}hrte zur konstitutiven Inaktivierung von MLH1. Die resultierende Mlh1Δex4/Δex4 Mauslinie zeichnete sich durch MMR Defizienz und einen zu Mlh1-/- Tieren vergleichbaren Tumorpr{\"a}dispositions Ph{\"a}notyp aus. Zur T-Zell spezifischen MMR Inaktivierung kombinierten wir das Mlh1flox/flox Allel mit dem Lck-Cre Transgen. In den resultierenden Mlh1TΔex4/TΔex4 M{\"a}usen ist die MLH1 Inaktivierung auf doppelt positive und einzel positive Thymozyten und na{\"i}ve periphere TZellen beschr{\"a}nkt. Die Entwicklung von T-Zell Lymphomen in Mlh1TΔex4/TΔex4 M{\"a}usen ist im Vergleich zu Mlh1-/- M{\"a}usen signifikant reduziert, was eine wichtige, Lymphom supprimierende MMR Funktion in fr{\"u}hen Stadien der T-Zell Entwicklung oder in lymphoiden Vorl{\"a}uferzellen impliziert.},
  subject      = {Colonkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gerlinger2010,
  author    = {Gerlinger, Simone},
  title     = {DNA-Reparaturgene als Risikofaktoren f{\"u}r famili{\"a}ren Brustkrebs},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50087},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Voraussetzung f{\"u}r die genomische Integrit{\"a}t einer Zelle ist eine funktionierende DNA-Reparatur. Bei deren Zusammenbruch kommt es zur Tumorgenese. In dieser Arbeit wurde literarisch untersucht, welchen Einfluss DNA-Reparaturgene auf das Risiko f{\"u}r die Entwicklung von famili{\"a}rem Brustkrebs nehmen. Basis f{\"u}r die Brusttumorgenese ist eine defekte Rekombinations-Reparatur. Zunehmend treten auch andere, teilweise weniger erforschte, Reparaturwege in den Vordergrund. Diese k{\"o}nnten miteinander sogar ein komplexes DNA-Reparatur-Netzwerk bilden. Sind deren Komponenten defekt, kommt es zur Brusttumorgenese. Heterozygote Tr{\"a}ger einer Mutation in den zentralen Genen haben dabei ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r famili{\"a}re Mammakarzinome. Biallele Tr{\"a}ger entwickeln teilweise sehr spezifische heredit{\"a}re Brustkrebssyndrome oder Brustkrebs-assoziierte heredit{\"a}re Krebssyndrome. Tr{\"a}gerinnen von Mutationen in den DNA-Reparaturgenen mit hoher Penetranz, BRCA1, BRCA2 und TP53, haben ein zwischen 3- und 22-fach erh{\"o}htes Brustkrebsrisiko. Mutationstr{\"a}gerinnen von Genen mit niedriger Penetranz wie CHEK2, ATM, NBS1 und die FA-Gene BRIP1 und PALB2 haben ein etwa 2- bis 5-faches Risiko. Normvarianten der DNA-Reparaturgene k{\"o}nnen sogar f{\"u}r ein noch h{\"o}heres Risiko pr{\"a}disponieren. Die Polymorphismen {\"u}ben einen additiven oder dominant negativen Effekt aus und modifizieren so das famili{\"a}re Brustkrebsrisiko kumulativ. Weiterhin wird dieses polygene Modell durch Umweltfaktoren moduliert, die das Risiko zus{\"a}tzlich erh{\"o}hen k{\"o}nnen. Die modulierenden Einfl{\"u}sse aller bislang detektierten Risikofaktoren m{\"u}ssen jedoch immer wieder durch neue genetische Modelle evaluiert werden. Die DNA-Reparaturgene sind f{\"u}r etwa 30\% aller famili{\"a}ren Brustkrebsf{\"a}lle verantwortlich, der große Rest ist weiterhin unerforscht. Viele, bislang noch wenig beachtete oder unbekannte DNA-Reparaturgene und Gene, die nicht als solche klassifiziert sind, haben das Potential zum Risikogen f{\"u}r Brustkrebs. Nach heutigem Kenntnisstand handelt es sich bei der Entstehung von famili{\"a}rem Brustkrebs um ein multifaktorielles Geschehen auf der Basis polygenetischer Ver{\"a}nderungen in den DNA-Reparaturgenen.},
  subject      = {Brustkrebs},
  language  = {de}
}