@phdthesis{Engelhardt2001,
  author    = {Engelhardt, Stefan},
  title     = {Transgene Mausmodelle zur Charakterisierung der Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1181950},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren mit Hilfe einer Kombination aus transgenen Mausmodellen und physiologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Durch gezielte {\"U}berexpression des humanen beta1-adrenergen Rezeptors im Herzen transgener M{\"a}use konnte gezeigt werden, daß die chronische Aktivierung dieses Rezeptors eine trophische Wirkung auf die Herzmuskelzellen hat. {\"U}ber einen Zeitraum von mehreren Monaten f{\"u}hrte dies zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz. In der menschlichen Herzinsuffizienz kommt es zu einem {\"a}hnlichen Ph{\"a}nomen: Durch deutlich erh{\"o}hte Freisetzung von endogenen Katecholaminen kommt es zu einer chronischen Dauerstimulation kardialer beta1-adrenerger Rezeptoren. Daß diese sch{\"a}dlich ist belegen das hier beschriebene Mausmodell und zudem einige neuere klinische Studien, die zeigen daß eine pharmakologische Blockade beta-adrenerger Rezeptoren zu einer Verminderung der Herzinsuffizienzmortalit{\"a}t f{\"u}hrt. Dieses Mausmodell erlaubte es erstmals den beta1-adrenergen Rezeptor hinsichtlich seiner spontanen Rezeptoraktivit{\"a}t in einem physiologischen Modell zu untersuchen. Dabei zeigte sich, daß der humane beta1-adrenerge Rezeptor spontane Aktivit{\"a}t aufweist, jedoch in einem deutlich geringeren Ausmaß als der beta2-adrenerge Rezeptor. Dies k{\"o}nnte klinisch relevant sein, da klinisch verwendete beta-Rezeptor-Antagonisten die spontane Aktivit{\"a}t des beta1-adrenergen Rezeptors in unserem Modell unterschiedlich stark unterdr{\"u}ckten. In der vorliegenden Arbeit wurde zudem untersucht, ob sich die beiden kardial exprimierten Beta-Rezeptor-Subtypen Beta1 und Beta2 hinsichtlich ihrer Signaltransduktion unterscheiden. Ausgehend von dem Befund, daß die chronische Aktivierung der beiden Subtypen in transgenen Mausmodellen zu deutlich unterschiedlichen Ph{\"a}notypen f{\"u}hrt, wurden verschiedene intrazellul{\"a}re Signalwege auf ihre Aktivierung hin {\"u}berpr{\"u}ft. Abweichend von publizierten, in vitro nach kurzzeitiger Rezeptorstimulation erhobenen Daten zeigte sich, daß die chronische Aktivierung der Rezeptorsubtypen zu einer unterschiedlichen Aktivierung der kardialen MAP-kinasen (ERK) f{\"u}hrt. Die beta1-spezifische Aktivierung dieser Kinasen k{\"o}nnte die beobachtete unterschiedliche Hypertrophieentwicklung in diesen beiden Mausmodellen erkl{\"a}ren. Einen weiteren Schwerpunkt bei der Aufkl{\"a}rung des Mechanismus beta-adrenerg induzierter Hypertrophie bildete die Untersuchung der zellul{\"a}ren Calcium-hom{\"o}ostase. Als fr{\"u}heste funktionelle Ver{\"a}nderung in der Entwicklung einer beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie und -insuffizienz trat dabei eine St{\"o}rung des intrazellul{\"a}ren Calciumtransienten auf. Als m{\"o}glicher Mechanismus f{\"u}r die St{\"o}rung des Calciumhaushalts konnte eine zeitgleich auftretende ver{\"a}nderte Expression des Calcium-regulierenden Proteins Junctin beschrieben werden. Einen neuen therapeutischen Ansatz f{\"u}r die Therapie der Herzinsuffizienz k{\"o}nnten schließlich vielleicht die Untersuchungen zum kardialen Na/H-austauscher ergeben: Es konnte erstmals gezeigt werden, daß der kardiale Na/H-Austauscher maßgeblich an der beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie- und Fibrose-entstehung beteiligt ist und daß die pharmakologische Inhibition dieses Proteins sowohl Hypertrophie als auch die Fibrose wirksam unterdr{\"u}cken kann.},
  subject      = {Beta-Rezeptor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brede2001,
  author    = {Brede, Marc},
  title     = {Kardiovaskul{\"a}re Ph{\"a}notypisierung von Angiotensin II AT2-Rezeptor- und adrenergen Rezeptor-"Knockout"-M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1179726},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Die Deletion des AT2-Rezeptors (AT2-KO) f{\"u}hrt zu erh{\"o}hter Blutdruckempfindlichkeit und vaskul{\"a}rer Hypertrophie durch Aktivit{\"a}tszunahhme der P70S6-Kinase. Die Vasodilatation von Blutgef{\"a}ßen wird maßgeblich durch beta1-adrenerge Rezeptoren vermittelt. Die Deletion von alpha2-adrenergen Rezeptoren (alpha2-KO) f{\"u}hrt zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz nach Aortenstenose. Der Mortalit{\"a}tanstieg ist mit erh{\"o}hten Plasmanoradrenalin-Spiegeln (a2A-KO), bzw. Plasmaadrenalin-Spiegeln (a2C-KO) assoziiert.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rother2001,
  author    = {Rother, Tobias},
  title     = {Die Plasmamembran-Kalzium-ATPase im Myokard},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-916},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Die Plasmamembran Kalzium-ATPase (PMCA) ist ein in den meisten eukaryontischen Zellen exprimiertes Enzym. Sie katalysiert den Transport von Kalziumionen aus der Zelle und besitzt gegen{\"u}ber Kalzium eine hohe Affinit{\"a}t jedoch geringe Transportkapazit{\"a}t. Trotz der guten biochemischen Charakterisierung der Pumpe ist ihre Funktion in Zellen wie Kardiomyozyten, die zus{\"a}tzlich {\"u}ber andere Kalzium-Transportsysteme wie den Natrium/Kalzium-Austauscher verf{\"u}gen, weiterhin unklar. Erste Ergebnisse aus dem eigenen Labor an PMCA-{\"u}berexprimierenden L6-Myoblasten zeigten einen Einfluss des Enzyms auf deren Wachstum und Differenzierung. Um diese Erkenntnisse auf den Herzmuskel zu {\"u}bertragen war im Vorfeld ein transgenes Rattenmodel generiert worden, welches die hPMCA4CI unter einem myokardspezifischen Promotor {\"u}berexprimierte. Dieses Modell stand f{\"u}r die vorliegende Arbeit zur weiteren Charakterisierung zur Verf{\"u}gung. Untersucht wurde zun{\"a}chst das Wachstumsverhalten von Prim{\"a}rkulturen neonataler Kardiomyozyten unter Stimulation mit fetalem K{\"a}lberserum, Noradrenalin und dem Platelet Derived Growth Factor BB, jeweils im Vergleich zwischen transgenen und Wildtyp-Kardiomyozyten. Dabei zeigte sich ein beschleunigtes Wachstum der PMCA-{\"u}berexprimierenden Zellen. In einem zweiten Ansatz wurden Untersuchungen angestellt, um die subzellul{\"a}re Lokalisation der PMCA innerhalb der Herzmuskelzelle aufzudecken. Dabei wurden im Speziellen die Caveolae als Ort der m{\"o}glichen Lokalisation untersucht, kleine, ca. 50-100 nm große Einst{\"u}lpungen der Plasmamembran, mit charakteristischer Lipid- und Proteinzusammensetzung, darunter auch viele Rezeptoren und Signaltransduktionsmolek{\"u}le. Insgesamt konnte mit den Methoden der Detergenzextraktion, Doppelimmunfluoreszenz, Pr{\"a}paration Caveolae-reicher Membranen und Immunpr{\"a}zipitation gezeigt werden, dass die PMCA zu einem großen Teil in Caveolae lokalisiert ist. Zus{\"a}tzlich konnte in der Immunpr{\"a}zipitation eine Interaktion der PMCA mit dem Caveolae-assoziierten Zytoskelettprotein Dystrophin dargestellt werden. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die PMCA {\"u}ber eine Steuerung der lokalen Kalziumkonzentration im Bereich der Caveolae modulierend in wachstumsregulierende Signaltransduktionswege von Kardiomyozyten eingreifen kann.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Melichar2002,
  author    = {Melichar, Volker O.},
  title     = {Einfluß der Atherosklerose auf den NO:cGMP Signalweg am Modell des cholesteringef{\"u}tterten Kaninchen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3833},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Atherosklerose ist Volkskrankheit und Todesursache Nummer Eins in den sogenannten entwickelten L{\"a}ndern. Ursachen f{\"u}r die meisten Folgeerkrankungen sind Minderperfusion und Gef{\"a}ßverschluß, verursacht durch Ablagerungen und Verdickung der Gef{\"a}ßwand und durch einen pathologisch erh{\"o}hten Gef{\"a}ßtonus. Mehrere zellul{\"a}re Signalwege, die im Gesunden eine Vasodilatation hervorrufen k{\"o}nnen, sind in atherosklerotischen Gef{\"a}ßen gest{\"o}rt, so auch der NO:cGMP-Signalweg. Der Einfluß der Atherosklerose auf den NO-abh{\"a}ngigen Teil des Signalwegs, also NO-Produktion und -Abbau, sowie Diffusion von NO zu den glatten Muskelzellen, ist seit l{\"a}ngerem bekannt. In dieser Studie zeigen wir, daß im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auch der NO-unabh{\"a}ngige Teil des Signalwegs in erheblichen Maße gest{\"o}rt ist. Die Expression und Aktivit{\"a}t der Enzyme l{\"o}sliche Guanylatzyklase (sGC) und cGMP-abh{\"a}ngige Proteinkinase-I ist vor allem in der neugebildeten Neointima reduziert. P-VASP, ein Indikator der Aktivit{\"a}t des gesamten NO:cGMP-Signalwegs, ist in eindrucksvoller Weise reduziert. Die Enzyme des NO-unabh{\"a}ngigen Teils des NO:cGMP-Signalwegs werden in zunehmenden Maße pharmakologisch beeinflußbar. Die Ergebnisse dieser Studie stellen somit eine wichtige Grundlage f{\"u}r neue Therapieans{\"a}tze der Atherosklerose dar.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bossle2002,
  author    = {Bossle, Franz},
  title     = {Zur Pharmakologie von meta-Iodbenzylguanidin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3717},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Obwohl radioaktiv markiertes meta-Iodbenzylguanidin (MIBG) h{\"a}ufig in der Diagnose und bei der Behandlung von Neuroblastomen in der Klink Verwendung findet, ist bis heute sehr wenig {\"u}ber seine Pharmakologie bekannt. In der Literatur finden sich {\"o}fters Andeutungen, die aber nicht belegt wurden. So fehlten Untersuchungen {\"u}ber indirekt-sympathomimetische Wirkungen von MIBG. Vor diesem Hintergrund untersuchten wir am isoliert perfundierten Kaninchenherzen die Wirkung von MIBG im Vergleich zum Prototyp eines indirekten Sympathomimetikums (Tyramin). Dabei zeigte sich, daß MIBG zwar etwas potenter aber nicht so effektiv wie Tyramin war. Dies zeigte sich sowohl beim Paramter Herzfrequenz als auch beim Parameter Noradrenalin-Freisetzung. Im Gegensatz dazu zeigte sich im Zeitverlauf, daß die Wirkung von MIBG wesentlich l{\"a}nger anhielt als die von Tyramin. Der Unterschied zwischen MIBG und Tyramin bez{\"u}glich der Effektivit{\"a}t als indirekte Sympathomimetika konnte mit unterschiedlichen Wirkst{\"a}rken beider Substanzen als Hemmstoff des vesikul{\"a}ren Monoamin-Transporters erkl{\"a}rt werden. Tyramin und MIBG wurden in Versuchen mit Neuroblastomzellen mit gleicher Geschwindigkeit durch Uptake1 aufgenommen, Tyramin war aber ein wesentlich potenterer Hemmstoff des vesikul{\"a}ren Monoamin-Transporters als MIBG. Da aber MIBG im Gegensatz zu Tyramin kein Substrat der neuronalen Monoaminoxidase ist, hielt seine Wirkung auch deutlich l{\"a}nger an als die von Tyramin. Die indirekt sympathomimetische Wirkung von MIBG wurde anschließend auch in-vivo untersucht. Dort zeigte sich auch, daß MIBG trotz im Vergleich zu klinischen Anwendungen hoher Dosen wesentlich schw{\"a}cher indirekt-sympathomimetisch wirkt als Tyramin. In diesen Versuchen wurde auch beobachtet, daß die indirekt-sympathomimetische Wirkung auf die Herzfrequenz durch eine Gegenregulation des Nervensystems (n{\"a}mlich den Barorezeptor-Reflex) maskiert wurde. Obwohl MIBG in der Literatur von Anfang an als adrenerger Neuronenblocker bezeichnet wurde, fand sich in der Literatur kein direkter Beweis f{\"u}r diese Behauptung. Mit Hilfe eines in-vitro Modells konnte in der vorliegenden Arbeit der Beweis erbracht werden, daß MIBG ein adrenerger Neuronenblocker ist. Dazu benutzten wir als Parameter die durch elektrische Stimulation induzierte Freisetzung von Noradrenalin im spontan schlagenden, perfundierten Kaninchenherzen. Die stimulationsbedingte Abgabe von Noradrenalin ins Perfusat wurde durch MIBG zeit- und konzentrationsabh{\"a}ngig blockiert. Da viele adrenerge Neuronenblocker das Enzym Monoaminoxidase (MAO) hemmen, wurde in-vitro untersucht, ob MIBG die beiden Iso-Enzyme MAO-A und MAO-B hemmt. Es konnte gezeigt werden, daß MIBG die MAO kompetitiv hemmt und zwar bevorzugt die Isoform MAO-A. Diese MAO-Hemmung wurde auch in-vivo in den Versuchen mit narkotisierten Kaninchen beobachtet. MIBG verminderte n{\"a}mlich dosisabh{\"a}ngig die Konzentration des desaminierten Noradrenalin-Metaboliten DOPEG im Blutplasma der Tiere. Die Beobachtung, daß f{\"u}r die Hemmung der MAO-A im perfundierten Herzen eine IC50 von 17 nM, im Gewebehomogenat von Herzen dagegen eine IC50 von 18 µM gefunden wurde, spricht daf{\"u}r, daß MIBG als Substrat von Uptake1 im Axoplasma der sympathischen Neurone des Herzens um den Faktor 1000 angereichert wird. Somit konnten in der vorliegenden Arbeit einige offene Fragen zur Pharmakologie von MIBG im Bereich des sympathomimetischen Nervensystems beantwortet werden, die auch f{\"u}r den klinischen Einsatz von MIBG wichtig sein k{\"o}nnten.},
  subject      = {MIBG},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Philipp2002,
  author    = {Philipp, Melanie},
  title     = {Die Rolle von alpha2-adrenergen Rezeptoren w{\"a}hrend der Embryonalentwicklung der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5186},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Alpha2-Rezeptoren, die weiter in alpha2A, alpha2B und alpha2C unterteilt werden, geh{\"o}ren zur Gruppe der adrenergen Rezeptoren innerhalb der Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Sie sind maßgeblich an der Regulation vieler physiologischer Prozesse beteiligt. Vieles, was heute {\"u}ber alpha2-Rezeptoren bekannt ist, wurde mithilfe von alpha2-defizienten M{\"a}usen, sogenannten „Knock-Out"-M{\"a}usen (KO) herausgefunden, von denen bislang drei Einzel-KOs und der Doppel-KO der Subtypen A und C existieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurden durch Kreuzung der vorhandenen KO-Linien Mauslinien generiert, die defizient f{\"u}r alpha2A und alpha2B, f{\"u}r alpha2B und alpha2C oder alle drei alpha2-Rezeptoren sind. W{\"a}hrend alpha2AB-KO-M{\"a}use ungef{\"a}hr entsprechend der Mendelschen Verteilung geboren wurden, zeigte sich, dass alpha2BC-KO-M{\"a}use teilweise und alpha2ABC-KO-M{\"a}use sogar komplett embryonal letal waren. Die morphologischen Unter-suchungen legten den Zeitpunkt der embryonalen Letalit{\"a}t der alpha2ABC-KO-M{\"a}use auf den Tag E10,5 der Embryonalentwicklung fest und konnten zeigen, dass diese Letalit{\"a}t in einem Vaskularisierungsdefekt innerhalb der extraembryonalen Organe Plazenta und Dottersack begr{\"u}ndet lag. Diese Organe stellen die Versorgung des Embryos mit N{\"a}hrstoffen und Sauerstoff sicher und sorgen somit f{\"u}r dessen Entwicklung. Durch RT-PCR-Experimente konnte die mRNS f{\"u}r alle drei alpha2-Rezeptorsubtypen an Tag E10,5 sowohl im Embryo als auch in Plazenta und Dottersack nachgewiesen werden. Autoradiographische Experimente und Radioligandenbindungsstudien an Plazenten machten deutlich, dass der Großteil an alpha2-Rezeptoren im embryonalen Teil der Plazenta exprimiert wird, n{\"a}mlich in den Riesenzellen und in der sich daran anschließenden Spongiotrophoblastschicht, und dass hierbei alpha2-Rezeptoren vom B-Subtyp vorherrschen. In den genannten Zellen konnte mittels Immunhistochemie eine alpha2-Rezeptor-vermittelte Phosphorylierung der MAP-Kinasen ERK1/2 gezeigt werden, die auch in kultivierten WT-Dotters{\"a}cken beobachtet werden konnte. Unter basalen Bedingungen zeigte sich, dass die ERK1/2-Phosphorylierung in Gewebe von alpha2ABC-KO-Embryonen drastisch vermindert war, w{\"a}hrend andere Signalwege, die von alpha2-Rezeptoren angestoßen werden k{\"o}nnen, nicht beeintr{\"a}chtigt waren. Versuche in einem Zellkulturmodell und mit kultivierten WT-Dotters{\"a}cken ergaben eine physiologisch relevante Wechselwirkung zwischen dem alpha2B-Rezeptor und dem PDGFbeta-Rezeptor, einer Rezeptortyrosinkinase, als deren Mechanismus sich in Co-Kultur-Experimenten mit alpha2B-Rezeptor-transfizierten Zellen und alpha2ABC-defizienten Dotters{\"a}cken die Transaktivierung von Rezeptortyrosinkinasen herausstellte. In dieser Arbeit konnte demonstriert werden, dass a2-Rezeptoren bei der Maus {\"u}ber eine Transaktivierung von ERK1/2 die Vaskularisierung der Plazenta und des Dottersacks bedingen und damit eine normale Embryonalentwicklung sicherstellen.},
  subject      = {Maus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rauchschwalbe2002,
  author    = {Rauchschwalbe, Sonja},
  title     = {Korrelation des Polymorphismus der Uridindiphosphat-Glukuronyltransferase Isoform 1A1 mit der Glukuronidierung von Bilirubin und Paracetamol und der klinischen Diagnose des Gilbert Syndroms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4644},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {In einer Population von 304 M{\"a}nnern und Frauen konnte die Frequenz der TA-Duplikation im Promotor der Uridin-Diphosphat-Glukuronyltransferase Isoform 1A1 bestimmt werden. Sie betr{\"a}gt 0,39 in der Gruppe der M{\"a}nner und 0,30 in der Gruppe der Frauen, in der Gesamtgruppe kommt das Allel mit einer relativen H{\"a}ufigkeit von 0,35 vor. Es wurde gezeigt, daß die H{\"o}he der Bilirubinspiegel und die Diagnose "Gilbert Syndrom" nach definierten klinisch-chemischen Kriterien gut mit dem Genotyp korreliert. Dabei lagen die mittleren Bilirubinwerte der Frauen deutlich unter denen der M{\"a}nner. Die Festlegung neuer Referenzbereiche f{\"u}r Bilirubin von <18µmol/l f{\"u}r M{\"a}nner und <15µmol/l f{\"u}r Frauen wurde daraus abgeleitet. Ein Unterschied in der Glukuronidierungskapazit{\"a}t von Paracetamol zwischen Probanden mit homozygot wildtypischer, homozygot mutierter und heterozygoter Allelkombination konnte nicht nachgewiesen werden. Deshalb scheint die UGT1A1 nicht das f{\"u}r Para-cet-amol verantwortliche Isoenzym zu sein. Die Bestimmung des Genotyps des UGT1A1 Promotors kann zur Vorhersage zuk{\"u}nf-tiger oder Erkl{\"a}rung vorliegender erh{\"o}hter Bilirubinspiegel herangezogen werden. Dies kann in der Klinik zur routinem{\"a}ßigen Diagnostik des Gilbert Syndroms eingesetzt werden. F{\"u}r die klinische Forschung bietet die Genotypisierung der UGT1A1 eine M{\"o}glichkeit, zwischen dem genetischen Polymorphismus oder einer Reaktion auf die Pr{\"u}fmedikation als m{\"o}glichen Ursachen eine Erh{\"o}hung der Bilirubinwerte eines Probanden zu unterscheiden. Zur Ph{\"a}no-typisierung dieses Stoffwechselweges ist Paracetamol nicht geeignet. Personen mit Gilbert Syndrom unterliegen bei der Einnahme von Paracetamol vermutlich keinem erh{\"o}hten Risiko toxischer Nebenwirkungen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brede2002,
  author    = {Brede, Anja},
  title     = {{\"U}ber die Beteiligung EGF-Rezeptor-vermittelter Signaltransduktionswege an den tumorpromovierenden Effekten von 2-Acetylaminofluoren, 2-Nitrosofluoren und Phenobarbital in HepG2-Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4024},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurden die tumorpromovierenden Effekte von 2-Acetylaminofluoren (2-AAF), 2-Nitrosofluoren (2-NOF) und Phenobarbital (PB) auf die Expression des EGF-Rezeptors (EGF-R), der Proteinkinase C (PKC), der Protoonkogene c-FOS und c-JUN in HepG2 Zellen bestimmt. Nur PB hemmte die Expression des EGF-R, wohingegen die PKC, c-FOS und c-JUN nicht beeinflusst wurden. 2-AAF, 2-NOF und PB wirkten konzentrationsabh{\"a}ngig zytotoxisch und antiproliferativ auf HepG2-Zellen. Die PKC scheint an diesem Effekt beteiligt zu sein. Die Bindungsaktivit{\"a}t der Transkriptionsfaktoren AP1 und NFkappa B wurde durch 2-NOF und Phenobarbital erh{\"o}ht, wohingegen der Effekt von 2-AAF nicht endeutig zu kl{\"a}ren war.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wueck2002,
  author    = {W{\"u}ck, Daniela Maria},
  title     = {Kombination von Paclitaxel und Bestrahlung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3356},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Paclitaxel wird als antineoplastisches Agenz haupts{\"a}chlich gegen Ovarial- und Brusttumore eingesetzt. Seine Wirkung beruht auf einer St{\"o}rung der mikrotubul{\"a}ren Dynamik und Struktur des Zytoskeletts, die einen Arrest der Zelle in der G2- und Mitosephase des Zellzykluses bewirkt. Da Zellen, die in der G2/M-Phase des Zellzykluses arretiert sind, eine erh{\"o}hte Empfindlichkeit gegen{\"u}ber ionisierender Strahlung aufweisen, k{\"o}nnte Paclitaxel als Strahlensensibilisierer in einer Kombinationstherapie mit Bestrahlung Vorteile in der Tumortherapie haben. In dieser Arbeit wurden daher die gentoxischer Effekte einer Einzelbehandlung und einer Kombinationsbehandlung von Paclitaxel und Strahlung untersucht. Da eine Tumortherapie stark von der Art des Tumors abh{\"a}ngt, wurden verschiedene Tumorzellinien untersucht. Als gentoxischen Endpunkt wurde die Induktion von Mikrokernen in vitro gew{\"a}hlt. Der in vitro Mikrokerntest ist ein valider und empfindlicher Test, der sensitiv gegen{\"u}ber Spindelgiften wie Paclitaxel und chromosomenbrechende Agentien, wie ionisiernder Strahlung ist. In der Maus Lymphom Zellinie L5178Y, den Lungenfibroblasten V79, den humanen Cervixkarzinomzellen HeLa und in den humanen Brustkrebszellen MCF-7 konnte keine Radiosensibilisierung durch Paclitaxel detektiert werden. Die Anzahl der induzierten Mikrokerne lag immer im Bereich der theoretischen Addition der Einzelbehandlung mit Paclitaxel und Bestrahlung. In der humanen Lungenkarzinomzellinie A549, die als f{\"u}nfte Zellreihe untersucht wurde, konnte f{\"u}r eine Kombination von 2,5 nM Paclitaxel und 2 Gy Bestrahlung ein synergistischer Effekt gefunden werden (30 \%ige Erh{\"o}hung der Mikrokernrate bei Kombinationsbehandlung verglichen mit der Summe der Einzelbehandlungen). Dieser Effekt konnte in Wiederholungsexperimenten, in denen h{\"o}here Dosen an Paclitaxel verwendet wurden jedoch nicht reproduziert werden. Insgesamt konnten damit die Ergebnisse des in vitro Mikrokerntestes in f{\"u}nf verschiedenen Zellinien keine eindeutige Radiosensibilisierung von Paclitaxel zeigen. In Folgestudien sollten daher verschiedene Konzentrationen und Behandlunsdauern von Paclitaxel sowie andere Endpunkte untersucht werden, um eine abschließende Beurteilung, ob Paclitaxel als zelltypabh{\"a}ngiger Radiosensibilisierer fungieren k{\"o}nnte, zu erlauben.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Boullay2002,
  author    = {Boullay, Felix},
  title     = {Quantifizierung von DNA-Sch{\"a}den peripherer Lymphozyten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6722},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Schon vor mehr als zwei Jahrzehnten wurde eine erh{\"o}hte Tumorentstehungsrate bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Dialysebehandlung festgestellt. Eine der wahrscheinlichsten Erkl{\"a}rungen f{\"u}r dieses Ph{\"a}nomen ist die klinische Manifestation eines Immundefektes innerhalb dieses Patientenkollektives. Lymphozyten von Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen ohne Dialyse und Dialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von mehr als 120 Monaten verf{\"u}gen nachweislich {\"u}ber eine reduzierte DNA-Reparaturf{\"a}higkeit. Zus{\"a}tzlich weisen sie eine erh{\"o}hte Rate von Mikrokernen auf, was f{\"u}r verst{\"a}rkte gentoxische Einfl{\"u}sse im Patientenblut spricht. In dieser Arbeit wurde mittels Comet Assay, einem sensiblen Testverfahren zur Quantifizierung von DNA-Sch{\"a}den auf Einzellzellniveau, aus verschiedenen Gruppen von chronisch Nierenkranken die Zellkern-DNA von peripheren Lymphozyten auf Sch{\"a}den untersucht. Neben Patienten mit leicht bis stark erh{\"o}hten Kreatininspiegeln wurden auch Kollektive mit H{\"a}modialyse und H{\"a}modiafiltrationsbehandlung auf DNA-Sch{\"a}den untersucht und miteinander verglichen. In den Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass in der Gruppe der chronisch Nierenkranken ohne Dialysebehandlung offensichtlich ein Zusammenhang zwischen H{\"o}he des Kreatininspiegels und einer durch den Comet Assay feststellbaren DNA-Sch{\"a}digung besteht: im Kollektiv der H{\"a}modialysepatienten ist mit der Dauer der Behandlung ein Anstieg des Schadens zu verzeichnen. Bei Patienten mit H{\"a}modiafiltrationsbehandlung hingegen war kein Anstieg der DNA-Sch{\"a}den mit der L{\"a}nge der Behandlung feststellbar. Bei gleicher Behandlungsdauer bestehen zwischen H{\"a}modialyse- und H{\"a}modiafiltrationsgruppe nur unwesentliche Schadensdifferenzen. Dies war nicht vorhersehbar, da besonders Patienten mit st{\"a}rkeren gesundheitlichen Einschr{\"a}nkungen in den Vorzug der H{\"a}modiafiltration gelangen. Insgesamt zeigten jedoch alle untersuchten Gruppen einen signifikanten Anstieg der DNA-Sch{\"a}digung gegen{\"u}ber den Kontrollen. Da der Comet Assay derzeit noch mit methodischen und patientenbedingten Ergebniss-Schwankungen behaftet ist, muss jede Interpretation mit Zur{\"u}ckhaltung erfolgen. Insbesondere muss anhand eines Zusammenhanges hinsichtlich Gentoxizit{\"a}t und vorliegender Erkrankung untersucht und kritisch hinterfragt werden, ob ein fr{\"u}herer Beginn der Dialyse-Behandlung f{\"u}r den Patienten von Vorteil sein k{\"o}nnte. Inwieweit eine Umstellung von H{\"a}modialyse auf H{\"a}modiafiltration die Sch{\"a}den der lymphozyt{\"a}ren Zellkern DNA und somit eventuell auch die Tumorentstehungsraten beeinflusst, ist durch weitere Forschungen auf diesem Gebiet zu kl{\"a}ren.},
  language  = {de}
}