@phdthesis{Rueber2009,
  author    = {R{\"u}ber, Matthias},
  title     = {Deterministische und probabilistische Traktographie mittels Diffusions Tensor Imaging unter aversiven Diffusionsbedingungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-39118},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie (DW-MRT) ist ein fester Bestandteil der radiologischen Diagnostik des Zentralnervensystems (ZNS), und zwar nicht nur bei Schlaganf{\"a}llen sondern zunehmend auch bei Hirntumoren, Sch{\"a}delhirntraumata, demyelinisierenden, degenerativen sowie entz{\"u}ndlichen Erkrankungen. Diese Pathologien gehen in der Regel mit einer Ver{\"a}nderung der lokalen Diffusionsbedingungen einher, die eine regul{\"a}re Diffusionsbildgebung beeintr{\"a}chtigen. Durch die Bestimmung der Diffusionsparameter lassen sich mit Hilfe verschiedener mathematischer Verfahren Faserverbindungen visualisieren. Wie sich diese unterschiedlichen Methoden in Regionen mit aversiven Diffusionsbedingungen verhalten, konnte mit der Arbeit erstmals systematisch gezeigt werden. Hierzu wurden 29 Patientenuntersuchungen ausgewertet. Als Einschlusskriterium galt eine unilaterale, diffusionsrelevante L{\"a}sion mit Bezug zur Pyramidenbahn. Ausschlusskriterium war eine vollst{\"a}ndige Hemiparese als Zeichen einer vollst{\"a}ndigen Zerst{\"o}rung der relevanten Leitungsbahn. Im Einzelnen handelte es sich bei den untersuchten L{\"a}sionen um drei h{\"o}hergradige Astrozytome (WHO Grad III-IV), drei niedriggradige Astrozytome, acht Glioblastome, zwei Karzinommetastasen, zwei arterioven{\"o}se Malformationen und je eine entz{\"u}ndliche Parasitose, ein Oligodendrogliom, eine Gliomatose und ein Kavernom. Untersucht wurden zwei deterministische (einfaches und interpoliertes streamlining) und drei probabilistische Methoden (ohne crossing fibers; mit Berechnung von zwei Fasern pro Voxel und constrained/bayesian). L{\"a}sionen jeglicher Art verursachten signifikant mehr Fehlschl{\"a}ge bei deterministischer als bei probabilistischer Traktographie. In neun Untersuchungen bei einfacher und in acht Untersuchungen bei interpolierter Traktographie zeigten sich fasch negative Ergebnisse. Probabilistisches Traktographieren eliminiert nicht falsch negative Ergebnisse, reduziert sie jedoch unter den oben genannten aversiven Difussivit{\"a}tsbedingungen mit denen intraaxiale L{\"a}sionen einhergehen. Klinisches Wissen {\"u}ber die verbliebene Traktintegrit{\"a}t erm{\"o}glicht die Umwandlung der Traktographieergebnisse in Wahrscheinlichkeitswerte innerhalb eines Bayschen Modells. Außerdem ist nur unter Miteinbeziehung klinischer Informationen eine Traktographie nach dem constrained Modell m{\"o}glich. Obwohl die probabilistische Traktographie weniger anf{\"a}llig f{\"u}r falsch negative Ergebnisse ist als die deterministische, geht die erh{\"o}hte Sensitivit{\"a}t der Algorithmen auf Kosten der Spezifit{\"a}t. Dies zeigt sich in signifikant erh{\"o}hten bilateralen Traktvolumina und einem {\"u}berm{\"a}ßigen Unterschied der Traktvolumina von L{\"a}sionsseite zu kontralateraler Seite. Die probabilistisch, unconstrained durchgef{\"u}hrte Traktographie der Pyramidenbahn zeigte eine signifikant, durch die L{\"a}sion verursachte Volumenminderung des Traktes, w{\"a}hrend dies im constrained modellierten Fall durch die Daten nicht gezeigt werden konnte. Dies zeigt die Robustheit des Constrained Modells unter den aversiven klinischen Bedingungen einer intraaxialen L{\"a}sion ohne den Nachteil von erh{\"o}hten Fehltraktographien. Es kann konstatiert werden, dass sich die deterministischen Traktographieverfahren zur pr{\"a}operativen Orientierung vor neurochirurgischen Eingriffen eignen. Jedoch ist eine nicht zu untersch{\"a}tzende Anzahl von falsch negativen Ergebnissen zu ber{\"u}cksichtigen. In zweifelhaften F{\"a}llen sollte zus{\"a}tzlich eine Darstellung mittels probabilistischen Algorithmen, am besten mittels Constrained Modell durchgef{\"u}hrt werden.},
  subject      = {NMR-Tomographie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Foerster2006,
  author    = {F{\"o}rster, Tanja},
  title     = {Molekulargenetik des Heredit{\"a}ren Angio{\"o}dems},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20340},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Das Heredit{\"a}re Angio{\"o}dem (HAE) ist eine seltene autosomal dominante Erkrankung, die durch einen angeborenen quantitativen oder funktionellen Defekt des C1-Inhibitors (C1-INH) verursacht wird. Das C1-INH-Protein, ein Serin Protease Inhibitor (Serpin) ist der einzige Inhibitor der C1s und C1r Komponenten des klassischen Wegs der Komplementaktivierung. Weiterhin reguliert er die Aktivierung der Faktoren XI und XII im intrinsischen Teil der Blutgerinnung und die Generierung von Kallikrein im Kontaktsystem. Durch die fehlende Kontrolle dieser Systeme kommt es zur vermehrten Bildung vasoaktiver Substanzen, die f{\"u}r die charakteristischen Symptome wie rezividierende, nicht juckende Schwellungen der Haut und Schleimh{\"a}ute sowie krampfartige Schmerzen im Abdomen verantwortlich sind. HAE-Attacken werden durch psychologischen und/oder physiologischen Stress ausgel{\"o}st und manifestieren sich h{\"a}ufig isoliert im Kehlkopfbereich, wobei die Gefahr des Erstickens durch ein Larynx- oder Glottis{\"o}dem droht. Die vorliegende Arbeit beschreibt die C1-INH-Genanalyse von 208 Familien mit 359 Mitgliedern, die aufgrund der Differentialdiagnose HAE zwischen 1999 und 2005 von spezialisierten klinischen Zentren eingesandt wurden. Bei 32 Patienten wurden durch Southern-Blot und dHPLC Untersuchungen große Deletionen des C1-INH-Gens nachgewiesen. Weiterhin wurden durch Komplett-Sequenzierung der 8 Exons und angrenzenden Intronbereiche des Gens identifiziert. Bei 96 Familien mit 172 Mitgliedern wurden 80 verschiedene Punktmutationen nachgewiesen, die bei Abschluss der vorliegenden Arbeit nicht in der Literatur beschrieben waren. Die HAE-Datenbank kann als Folge auf insgesamt 279 bekannte Mutationen im C1-INH-Gen erweitert werden. Da viele Patienten Missense-Mutationen unbekannter Kausalit{\"a}t aufwiesen, wurden 29 anhand ihrer Lokalisation oder Homologie ausgew{\"a}hlte Mutationen durch zielgerichtete Mutagenese in einen Expressionvektor eingef{\"u}gt und anschließend in HEK-293 Zellen exprimiert. Die Funktion der rekombinanten Proteine wurde mittels eines C1-INH-Aktivit{\"a}ts-Assays {\"u}berpr{\"u}ft. W{\"a}hrend bei den meisten rekombinant exprimierten mutanten Proteinen die Kausalit{\"a}t f{\"u}r das HAE durch sehr geringe C1-INH-Restaktivit{\"a}ten best{\"a}tigt werden konnten, zeigten einige mutante Proteine kaum beeintr{\"a}chtige Aktivit{\"a}ten. Die zugrunde liegenden Punktmutationen d{\"u}rften deshalb sehr seltene Polymorphismen sein. Um weiteren Aufschluss {\"u}ber die Auswirkungen der verschiedenen Mutationen zu erhalten, wurden diese in ein 3D-Modell des C1-INH eingebaut und mit einem wildtypischen C1-INH-Modell verglichen. Das verf{\"u}gbare Modell, das nicht auf Strukturdaten, sondern auf der Homolgie zu anderen Serpinen beruht und nur die Serpindom{\"a}ne erfasst, erwies sich jedoch bei einigen inaktivierenden Mutationen als unzureichend bzw. unvollst{\"a}ndig. Die C1-INH-Gendiagnostik konnte in den meisten F{\"a}llen eine Mutation bei den betroffenen Familien nachweisen und auch Mutationstr{\"a}ger vor der Erstmanifestation lebensbedrohender Symptome identifizieren. Die rekombinante Expression und Aktivit{\"a}tsmessung mutanter C1-INH-Proteine ist ein n{\"u}tzliches Hilfsmittel um die Kausalit{\"a}t von Missense-Mutationen aufzukl{\"a}ren und liefert wertvolle Einblicke in die Funktion individueller Aminos{\"a}uren im C1-INH-Protein.},
  subject      = {Gef{\"a}ßkrankheit},
  language  = {de}
}