@phdthesis{HoppKraemer2016,
  author    = {Hopp-Kr{\"a}mer, Sarah},
  title     = {Untersuchungen zur Pathophysiologie und therapeutischer Relevanz des Blutgerinnungsfaktors XII nach experimentellem Sch{\"a}del-Hirn-Trauma},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144421},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Das Sch{\"a}del-Hirn-Trauma (SHT) entsteht durch {\"a}ußere Gewalteinwirkung auf den Kopf und verursacht mechanisch eine Sch{\"a}digung des Hirngewebes. Zus{\"a}tzlich tragen sekund{\"a}re Pathomechanismen, wie Entz{\"u}ndungsprozesse und die Sch{\"a}digung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), dazu bei, dass sich das initial gesch{\"a}digte L{\"a}sionsareal im Laufe der Zeit vergr{\"o}ßert. Vor allem bei jungen Erwachsenen ist das SHT eine der h{\"a}ufigsten Ursachen f{\"u}r bleibende Behinderungen und Todesf{\"a}lle. Aufgrund der schweren Auswirkungen des SHT und der bislang fehlenden Therapieoptionen ist die Identifizierung neuer Zielstrukturen f{\"u}r eine kausale Therapie von gr{\"o}ßter Bedeutung. Ausgehend von tierexperimentellen Studien ist das Kallikrein-Kinin-System (KKS) ein besonders erfolgversprechender Angriffspunkt zur Behandlung des SHT. Die Aktivierung des KKS {\"u}ber den Gerinnungsfaktor XII (FXII) und die darauf folgende Bildung von Bradykinin sind mit dem Entstehen von Hirn{\"o}demen und Entz{\"u}ndungsreaktionen assoziiert. Vorangegangene Studien haben weiterhin die Frage aufgeworfen, ob und in welchem Maße thrombotische Prozesse einen Einfluss auf die Pathophysiologie und die sekund{\"a}ren Hirnsch{\"a}digungen nach SHT haben. Da FXII sowohl das KKS als auch die intrinsische plasmatische Gerinnungskaskade initiiert und somit zur Fibrinbildung beitr{\"a}gt, stand FXII im Mittelpunkt der Untersuchungen dieser Dissertation. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit den Fragen, (I) inwiefern FXII eine Rolle bei der sekund{\"a}ren Hirnsch{\"a}digung nach Trauma spielt und (II) ob thrombotische Prozesse ein pathophysiologisches Merkmal nach Trauma darstellen. In zwei unterschiedlichen Trauma-Modellen wurden FXII-defiziente Tiere und mit einem spezifischen Inhibitor des aktivierten FXII (FXIIa) behandelte Tiere gegen Kontrolltiere nach SHT verglichen. Die Analyse der funktionellen Ausfallerscheinungen und des Ausmaßes an neuronaler Degeneration zeigte, dass FXII-Defizienz und FXIIa-Inhibition vor den Auswirkungen eines SHT sch{\"u}tzen. Als zugrundeliegende Mechanismen wurden die Reduktion von thrombotisch verschlossenen Gef{\"a}ßen in der Mikrovaskulatur des Gehirns sowie der Schutz vor BHS-St{\"o}rungen und verringerte inflammatorische Prozesse identifiziert. Weiterhin wurde festgestellt, dass eine Blockade der intrinsischen Gerinnungskaskade {\"u}ber FXII keine intrazerebralen Blutungen ausl{\"o}st. In Gewebeproben von Patienten mit SHT wurde gezeigt, dass Thrombozytenaggregate auch im klinischen Verlauf auftreten und sich somit die tierexperimentellen Befunde auf die humane Situation {\"u}bertragen lassen. Insgesamt tragen die Ergebnisse dazu bei, die komplexen und vielf{\"a}ltigen Pathomechanismen nach SHT besser zu verstehen und vor allem die Relevanz thrombo-inflammatorischer Prozesse nach SHT aufzuzeigen. Die gezielte Blockade des FXII(a) k{\"o}nnte als therapeutisches Prinzip zur Abschw{\"a}chung der Sekund{\"a}rschaden nach SHT geeignet sein.},
  subject      = {Sch{\"a}del-Hirn-Trauma},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Renne2007,
  author    = {Renn{\´e}, Thomas},
  title     = {Strukturelle und funktionelle Analyse der Interaktion des Blutgerinnungsfaktors XI mit H-Kininogen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25463},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Im Blutplasma und auf Zelloberfl{\"a}chen bildet H-Kininogen entweder mit dem Blutgerinnungsfaktor XI oder Plasmakallikrein Komplexe. Die beiden Proteasenvorstufen binden {\"u}ber ihre homologen schweren Ketten, die jeweils aus vier Apple Dom{\"a}nen bestehen (F1-F4 bei Faktor XI und P1-P4 bei Kalllikrein), an HK. Die Kalllikrein/Kininogen Interaktion wird {\"u}ber Dom{\"a}ne P2 vermittelt. Im Gegensatz dazu soll FXI {\"u}ber F1 an Kininogen binden. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Lokalisation der Kininogen-Bindungsstelle des Faktors XI und ein funktioneller Vergleich der Kalllikrein/Kininogen und Faktor XI/Kininogen Komplexe. Es zeigt sich, dass die relative Bindungsaffinit{\"a}t von HK an rekombinante Faktor XI-Einzeldom{\"a}nen in der Reihenfolge F2 >> F4 > F1 >> F3 abf{\"a}llt. Die Bedeutung der F2 Dom{\"a}ne f{\"u}r die Kininogen Bindung wird durch den monoklonale Antik{\"o}rper \&\#945;P2 unterstrichen, der die Faktor XI/Kininogen und die Kalllikrein/Kininogen Bindung mit einem apparenten IC50 von 8 nM blockiert und dessen Epitop auf die F2 Dom{\"a}ne kartiert wird. Eine Thrombozyten-spezifische Faktor XI-Splicevariante, der die N-terminale H{\"a}lfte der F2 Dom{\"a}ne fehlt, bindet 5-fach schlechter als Faktor XI an Kininogen. Nach Aktivierung wird Kallikrein und ein chim{\"a}res Faktor XI-Protein, bei dem F2 durch P2 ersetzt wurde, in P2 gespalten, was zur Verlust der Bindungsaffinit{\"a}t zu Kininogen f{\"u}hrt. Im Gegensatz bleibt die Bindung von aktiviertem Faktor XI oder einem chim{\"a}rem Kalllikrein-Protein, bei dem die P2 Dom{\"a}ne durch F2 ersetzt wurde, nach Aktivierung an Kininogen gebunden. Diese Daten zeigen, dass Faktor XI und Kallikrein {\"u}ber ihre Dom{\"a}nen 2 an Kininogen binden. Trotz homologer Bindungsmotive unterscheiden sich Faktor XI/Kininogen und Kallikrein/Kininogen Komplexe in ihrer Stabilit{\"a}t nach Aktivierung. Die Daten tragen dazu bei, die Regulation der Kallikrein-vermittelten Bradykininbildung bei Entz{\"u}ndungsprozessen und die Faktor XI-getriebene Fibrinbildung besser zu verstehen.},
  subject      = {Gerinnungsfaktor XI},
  language  = {de}
}