@phdthesis{Walz2014,
  author    = {Walz, Susanne},
  title     = {DNA-Bindung von Myc und Miz1 und transkriptionelle Regulation ihrer Zielgene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-106249},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die Deregulation des Transkriptionsfaktors Myc ist ein charakteristisches Merkmal f{\"u}r eine Vielzahl von humanen Tumoren. Durch die transkriptionelle Aktivierung von Genen, die im Zusammenhang mit Metabolismus, Translation und Proliferation stehen, wird dadurch das Tumorwachstum beg{\"u}nstigt. Myc bildet zudem mit dem Zinkfinger-Protein Miz1 einen Komplex, der hemmend auf die Transkription von Zielgenen wirkt. Bisher sind nur wenige Myc/Miz1-reprimierte Zielgene bekannt. In der vorliegenden Arbeit konnten genomweit die DNA-Bindestellen von Myc und Miz1 durch Chromatin-Immunpr{\"a}zipitationen gefolgt von Hochdurchsatzsequenzierung in einer Zervixkarzinomzelllinie bestimmt werden. Es konnte gezeigt werden, dass Myc an Promotoren aller drei RNA-Polymerasen sowie in enhancer-Regionen bindet, w{\"a}hrend Miz1 Kernpromotoren von RNA-Polymerase II- und III-transkribierten Genen besetzt. reChIP-Experimente zeigten, dass Myc und Miz1 als Komplex an Promotoren von Zielgenen binden. Zudem wurde ein Miz1-DNA-Bindemotiv identifiziert und der transaktivierende Einfluss von Miz1 auf Gene mit diesem Motiv nachgewiesen. Das {\"u}berwiegende Vorhandensein von Myc/Max-Komplexen f{\"u}hrt zu einer Transaktivierung von E-Box-haltigen Promotoren. Andererseits erfolgt die transkriptionelle Repression von Myc/Miz1-Zielgenen an Promotoren, an denen der Myc/Miz1-Komplex vorherrscht. In aktuellen Publikationen konnte gezeigt werden, dass nach mitogener Stimulation von Lymphozyten es zu einer Erh{\"o}hung der Myc-Expression kommt, wodurch Myc als ein genereller Transkriptionsaktivator fungiert, der alle Gene gleichermaßen induziert. Trotz hoher Myc-Mengen in Tumorzellen konnte die generelle Myc-vermittelte Transaktivierung nicht nachgewiesen werden. Zus{\"a}tzlich zur Myc-abh{\"a}ngigen Transaktivierung von E-Box-haltigen Genen, z. B. beteiligt an Translation und RNA-Prozessierung, und der Miz1-vermittelten transkriptionellen Aktivierung von Genen mit Miz1-Motiv (z. B. involviert in Autophagie), konnte entgegen dem Modell der generellen Genamplifikation durch Myc eine Myc/Miz1-abh{\"a}ngige Repression von Zielgenen belegt werden. Die neu gewonnenen Erkenntnisse des Bindeverhaltens des Myc/Miz1-Komplexes und der daraus resultierenden transkriptionellen Regulation von Myc/Miz1-Zielgenen erm{\"o}glichen ein besseres Verst{\"a}ndnis der Myc-Funktion in Tumorzellen und k{\"o}nnte zur Verbesserung von Tumortherapien f{\"u}hren.},
  subject      = {Myc},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mueller2010,
  author    = {M{\"u}ller, Judith},
  title     = {Die Rolle der HectH9/Mcl1-Interaktion in der Myc-induzierten Apoptose und Auswirkungen der Myc V394D-Mutation auf die von c-Myc gesteuerten Tumorgenese in einem transgenen Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55789},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {W{\"a}hrend der Entstehung von Tumoren k{\"o}nnen zwei Mechanismen auftreten, die beide von der Aktivit{\"a}t der Onkogene abh{\"a}ngig sind und die Tumorgenese einschr{\"a}nken. F{\"u}r das Onkogen Myc ist gezeigt, dass es sowohl Apoptose als auch unter bestimmten Umst{\"a}nden Seneszenz ausl{\"o}sen kann und damit sein eigenes onkogenes Potential limitiert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ich mich mit diesen Tumor-suppressiven Mechanismen in zwei unabh{\"a}ngigen Teilprojekten besch{\"a}ftigen. Eine erh{\"o}hte Expression von Myc steigert die Proliferation der Zellen, induziert aber gleichzeitig Doppelstrangbr{\"u}che an der DNA. Durch den dadurch entstandenen Schaden wird die DNA-Schadensantwort ausgel{\"o}st, die zum Beispiel zur Phosphorylierung von H2A.X durch die Kinasen Atm und Atr f{\"u}hrt. Ein weiteres putatives Zielprotein dieser Kinasen ist HectH9, das abh{\"a}ngig vom DNA-Schaden das mitochondriale Protein Mcl1 ubiquitiniert und es damit f{\"u}r den proteasomalen Abbau markiert. Im ungestressten Zustand interagiert das in der mitochondrialen Membran lokalisierte Protein Mcl1 mit proapoptotischen Proteinen und h{\"a}lt deren inerten Status aufrecht. Die Reduktion der Mcl1-Mengen ist essentiell, um die proapoptotischen Proteine zu aktivieren, dadurch die Freisetzung von Zytochrom C aus dem Mitochondrium zu veranlassen und damit den Prozess der Apoptose einleiten zu k{\"o}nnen. Anhand der in dieser Arbeit dokumentierten Daten bietet sich Mcl1 als potentielles Zielprotein f{\"u}r pharmazeutisch Strategien zur Therapie Myc-induzierter Tumore an. Im Idealfall erh{\"o}ht eine verst{\"a}rkte Reduktion seiner Proteinmengen die zellul{\"a}re Apoptose und verringert somit das Tumorwachstum. Im murinen T-Zell-Lymphom wird die Myc-abh{\"a}ngige Tumorgenese durch eine Mutation der Proteinsequenz von Myc verlangsamt. Diese Mutation unterbindet die Bindung von Myc zu Miz1 und verhindert dadurch die Repression von Zielgenen. Abh{\"a}ngig von der Interaktion von Myc zu Miz1 gelingt die Inhibition der Transkription des Zellzyklusinhibitors p15Ink4b. Die Interaktion von Myc und Miz1 ist essentiell um die TGFbeta-abh{\"a}ngige Seneszenz zu umgehen. Dar{\"u}ber hinaus ist Myc direkt an der Repression von TGFbeta beteiligt. Entgegen der bisher verwendeten Modelle konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Myc unabh{\"a}ngig von Miz1 zu den Promotoren der reprimierten Zielgene rekrutiert wird und die Bindung der beiden Proteine offensichtlich nur f{\"u}r die Transrepression essentiell ist.},
  subject      = {Myc},
  language  = {de}
}