@phdthesis{Deutschmann2023,
  author    = {Deutschmann, Sally},
  title     = {Prävalenz und Epidemiologie von Infektionen mit \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) und deren Resistenzlage gegen{\"u}ber Cephalosporinen der dritten Generation bei tansanischen Patientinnen und Patienten mit bestehender HIV-Infektion eines Referenzkrankenhauses im Nordwesten Tansanias},
  doi       = {10.25972/OPUS-31773},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-317735},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Prävalenz von Infektionen mit Neisseria gonorrhoeae (NG) bei HIV-positiven Patientinnen und Patienten einer auf HIV-Infektionen spezialisierten Klinik in Mwanza im Nordwesten Tansani- as erwies sich mit 0,4\% bei Männern und 3,9\% bei Frauen als relativ niedrig. In dieser aktuellen Studie gab es unter Verwendung molekularer Antibiotikaresistenz(AMR)-Tests keine Hinweise auf eine Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation. Weitere Kontrollen und Entwicklungen von NG- und AMR-Tests m{\"u}ssen implementiert werden. Molekulare Diagnoseverfahren auf der Basis von Urinproben als diagnostisches Material zum Nachweis von NG weisen wesentliche Vorteile f{\"u}r das Screening auf. Die Durchf{\"u}hrung eines Urinstreifentests hatte keinen positiven Vorhersagewert bez{\"u}glich einer Infektion mit NG oder einer AMR. K{\"u}nftige Untersuchungen sind anzuregen, um einerseits eine exaktere Angabe der Prävalenzraten und Risikofaktoren von Infektionen mit NG sowie deren Resistenzlage zu ermöglichen und andererseits eine effizientere Versorgung bzw. Behandlung der Gonorrhoe gewährleisten zu können.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kuespert2007,
  author    = {K{\"u}spert, Katharina},
  title     = {Interaktion pathogener Neisserien mit zellul{\"a}ren Rezeptoren: Molekulare Untersuchungen zu neisseriellen Adh{\"a}sinen und ihrer Wechselwirkung mit humanen CEACAMs},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25946},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Neisseria meningitidis und Neisseria gonorrhoeae sind humanpathogene Vertreter der Gattung Neisseria. Diese Erreger verf{\"u}gen {\"u}ber eine Reihe von Virulenzfaktoren, um erfolgreich den menschlichen K{\"o}rper zu besiedeln. Dabei spielen die neisseriellen OpaCEA-Proteine eine wichtige Rolle. Diese Adh{\"a}sine binden an bestimmte Rezeptoren der humanen CEACAM-Familie, die auf unterschiedlichen Zelltypen im menschlichen K{\"o}rper exprimiert werden. Die Interaktion der OpaCEA-Proteine mit der stark konservierten aminoterminalen Dom{\"a}ne von bestimmten CEACAMs f{\"u}hrt zu einer Aufnahme der Bakterien in die Zellen. Dort k{\"o}nnen sie, vor der humoralen Immunantwort gesch{\"u}tzt, persistieren oder sich durch Transzytose in tiefer gelegene Gewebe weiter ausbreiten und letztendlich eine disseminierte Krankheit ausl{\"o}sen. Da CEACAMs eine entscheidende Rolle bei der Infektion mit pathogenen Neisserien spielen, wurde in der vorliegenden Arbeit die Interaktion dieser zellul{\"a}ren Rezeptoren mit pathogenen Neisserien und die daraus resultierenden molekularen Ereignisse auf bakterieller bzw. zellul{\"a}rer Seite n{\"a}her untersucht. Zun{\"a}chst wurde eine neuartige Methode entwickelt, die im Gegensatz zu herk{\"o}mmlichen Strategien eine schnelle und quantitative Erfassung von Neisserien-CEACAM-Interaktionen erm{\"o}glicht. Bei dieser Methode wurden GFP-fusionierte, l{\"o}sliche aminoterminale CEACAM-Dom{\"a}nen eingesetzt, die spezifisch an OpaCEA-exprimierende Bakterien binden. Einzelne Bakterien einer Population, die mit den fluoreszierenden Rezeptordom{\"a}nen assoziierten, konnten aufgrund ihrer erh{\"o}hten Fluoreszenz im Durchflußzytometer sehr schnell und quantitativ bestimmt werden. Diese Rezeptordom{\"a}nen wurden außerdem als molekulares Werkzeug zur Erstellung eines OpaCEA-induzierten Transkriptionsprofils von Opa-positiven Meningokokken verwendet. Transkriptomanalysen mittels Mikroarrays zeigten, dass die Interaktion OpaCEA-exprimierender Meningokokken mit der l{\"o}slichen, aminoterminalen Dom{\"a}ne von CEACAM1 eine Herrunterregulation von 56 Genen sowie eine Hochregulation von sieben Genen in Neisseria meningitidis MC58 zur Folge hatte. Dabei konnte ein hochreguliertes Gen identifiziert werden, dessen Genprodukt aufgrund seiner Homologie zu einem bakteriellen \&\#61537;-H{\"a}molysin m{\"o}glicherweise virulenz-assoziiert ist. Die Erstellung dieses Transkriptionsprofils beruhte auf der Interaktion zwischen der aminoterminalen Dom{\"a}ne von CEACAM1 und seinen bis heute einzig bekannten neisseriellen Liganden, den OpaCEA-Proteinen. Bemerkenswerterweise konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein Opa-negativer Meningokokkenstamm isoliert werden, der ebenfalls an CEACAM1 bindet und von CEACAM1-exprimierenden Zellen internalisiert wird. Da dieser Meningokokkenstamm keine Opa-Proteine exprimierte, muß er {\"u}ber ein weiteres Adh{\"a}sin verf{\"u}gen, das mit CEACAM1 assoziiert. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass f{\"u}r die CEACAM1-vermittelte Aufnahme dieser Opa-negativen Meningokokken mehrere extrazellul{\"a}re Dom{\"a}nen des Rezeptors notwendig sind. Im Gegensatz zur Aufnahme OpaCEA-exprimierender Bakterien war die aminoterminale Dom{\"a}ne essentiell, aber nicht ausreichend f{\"u}r diesen phagozytischen Vorgang, der unabh{\"a}ngig vom Aktinzytoskelett erfolgte. Auch bei Bindungsstudien mit l{\"o}slichen CEACAM1 Konstrukten gab es Differenzen zwischen den opaquen und nicht-opaquen Bakterienst{\"a}mmen. So zeigte sich, dass im Gegensatz zu OpaCEA-exprimierenden Meningokokken, die mit monomeren Formen des l{\"o}slichen Rezeptors assoziieren konnten, Opa-negativen Meningokokken nur mit multimerisierten Formen des Rezeptors interagierten. CEACAM1 stellt den einzigen Rezeptor aus der CEACAM-Familie dar, mit dem Opa-negative Meningokokken interagieren k{\"o}nnen. Demgegen{\"u}ber assoziieren OpaCEA-exprimierende Neisserien mit mehreren Mitgliedern der CEACAM-Familie, unter anderem mit CEACAM3. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die c-Jun N-terminale Kinase an Signaltransduktionswegen, die durch Interaktion von OpaCEA-exprimierenden Neisserien mit CEACAM3 ausgel{\"o}st wurden, beteiligt ist. Erstaunlicherweise konnte durch Inhibition der c-Jun N-terminalen Kinase CEACAM3-vermittelte Aufnahme der opaquen Bakterien in die Zelle reduziert werden. Da die Aktivierung der c-Jun N-terminalen Kinase unabh{\"a}ngig von der Phosphorylierung der ITAM-{\"a}hnlichen Sequenz erfolgte, scheint dieses Molek{\"u}l an einem neuartigen Signalweg beteiligt zu sein, der komplement{\"a}r zu bereits bekannten CEACAM3-vermittelten Signalprozessen abl{\"a}uft. Die in der vorliegenden Arbeit zusammengefassten Befunde liefern neue Einblicke in die Wechselwirkung zwischen pathogenen Neisserien und ihren Wirtszellen und k{\"o}nnen als Ausgangspunkt f{\"u}r interessante weiterf{\"u}hrende Analysen dienen.},
  subject      = {Neisseria gonorrhoeae},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schmitter2005,
  author    = {Schmitter, Tim},
  title     = {CEACAM3: ein neuartiger phagozytischer Rezeptor der angeborenen Immunantwort zur Erkennung human-spezifischer Pathogene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17271},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Eine Infektion durch das ausschließlich human-spezifische Pathogen Neisseria gonorrhoeae manifestiert sich bei einer symptomatischen Kolonisierung in der sog. Gonorrh{\"o}, einer venerischen Erkrankung, die durch akute Inflammation des befallenen Gewebes und durch die massive Infiltration von Granulozyten charakterisiert ist. Die Gonokokken k{\"o}nnen im Verlauf einer symptomatischen Infektion {\"u}ber ihre OpaCEA-Adh{\"a}sine mit CEACAM Proteinen unterschiedlicher Wirtszellen interagieren. In der vorliegenden Doktorarbeit sollten anhand verschiedener zellbiologischer, biochemischer und genetischer Methoden die molekularen Vorg{\"a}nge w{\"a}hrend der OpaCEA-Gonokokken-Phagozyten-Interaktion untersucht werden. Der Kontakt von OpaCEA-Gonokokken mit prim{\"a}ren Granulozyten induziert die Formation von Lamellipodien-{\"a}hnlichen Membranausst{\"u}lpungen und f{\"u}hrt zur CEACAM-abh{\"a}ngigen Phagozytose der OpaCEA Gonokokken. Schon in fr{\"u}heren in vitro Versuchen konnte die Reorganisation des Zytoskeletts und die Opsonin-unabh{\"a}ngige, CEACAM-vermittelte Aufnahme OpaCEA-exprimierender Gonokokken in differenzierte promyelomonzyt{\"a}ren Zellen und Granulozyten mit der Stimulation von Kinasen der Src-Familie und der GTPase Rac in Verbindung gebracht werden. Erste in vitro Infektionsversuche mit CEACAM-exprimierenden 293 Zellen, in denen pharmakologische oder genetische Inhibitoren gegen Kinasen der Src-Familie eingesetzt wurden, deuteten darauf hin, dass ausschließlich die CEACAM3-vermittelte Internalisierung der Gonokokken die katalytische Aktivit{\"a}t von Kinasen der Src-Familie ben{\"o}tigt. Dies konnte auch in CEACAM3-exprimierenden, Src-Kinase defizienten Maus-Fibroblasten best{\"a}tigt werden, da nur c-Src rekonstituierte Zellen OpaCEA Gonokokken internalisieren. Die Adh{\"a}sion der OpaCEA Gonokokken an CEACAM3 induziert eine Src-abh{\"a}ngige Tyrosinphosphorylierung der zytoplasmatischen CEACAM3-Dom{\"a}ne und die Kinase selbst kann {\"u}ber ihre SH2-Dom{\"a}ne direkt an das phosphorylierte CEACAM3 binden. Auch die Stimulation der GTPase Rac verl{\"a}uft {\"u}ber das CEACAM3 Protein, da die Expression einer dominant negativen Version der Rho GTPase ausschließlich mit der CEACAM3-, aber nicht mit der CEACAM6-abh{\"a}ngigen Internalisierung der OpaCEA Gonokokken interferiert. Zudem induziert nur die CEACAM3-vermittelte Aufnahme die Rekrutierung und GTP-Beladung des endogenen Rac. Eine zentrale Rolle dabei spielt die Integrit{\"a}t der ITAM-{\"a}hnlichen Sequenz von CEACAM3. Die Mutation beider Tyrosinreste innerhalb der ITAM-{\"a}hnlichen Sequenz oder die komplette Deletion der zytoplasmatischen Dom{\"a}ne inhibieren die CEACAM3-vermittelte Rac-Stimulation und blockieren die Internalisierung der OpaCEA Gonokokken. Aber nicht nur OpaCEA Gonokokken interagieren mit CEACAM3, sondern auch die CEACAM-bindenden Adh{\"a}sine von Moraxella catarrhalis und Haemophilus influenzae f{\"u}hren zur Rac-Stimulation und damit zur Internalisierung der Pathogene. Im letzten Teil der Arbeit konnte das molekulare Bindeglied zwischen der CEACAM3-induzierten Signalkaskade und der Stimulation der kleinen GTPase Rac identifiziert werden. Das Vav Protein fungiert dabei als GEF f{\"u}r die kleine GTPase Rac. Eine dominant negative Version von Vav oder eine spezifische Vav-siRNA inhibieren die CEACAM3-vermittelte Aufnahme von OpaCEA-Gonokokken bzw. die GTP-Beladung von Rac. Interessanterweise bindet das Vav Protein {\"u}ber seine SH2 Dom{\"a}ne direkt an CEACAM3 und zwar nach Phosphorylierung durch aktive Src Kinasen an den Tyrosinrest 230 der ITAM-{\"a}hnlichen Sequenz. Die distinkte CEACAM3-induzierte Signalkaskade erlaubt es, die Bedeutung von CEACAM3 f{\"u}r die Phagozytose CEACAM-bindender Pathogene auch in prim{\"a}ren Granulozyten zu untersuchen. Interessanterweise inhibiert PP2 die Aufnahme der Gonokokken dosisabh{\"a}ngig, wohingegen die Blockade der CEACAM1- bzw. CEACAM6-vermittelten Internalisierung der Gonokokken durch Nystatin keine Auswirkungen zeigt. Auch die Proteintransduktion der dominant-negativen Version von Vav (TAT-Vav-dn) bzw. Rac (TAT-Rac-dn) in prim{\"a}re Granulozyten interferierte effektiv mit der Phagozytose der OpaCEA Gonokokken. Dementsprechend verhindert ausschließlich die Blockade der CEACAM3-vermittelten Phagozytose, aber nicht der CEACAM1- bzw.CEACAM6-vermittelten Aufnahme durch monoklonale Antik{\"o}rper die Internalisierung bzw. die Elimination von CEACAM-bindenden Pathogenen. Diese Arbeiten beschreiben das exklusiv auf Granulozyten exprimierte CEACAM3 Protein als einen neuen gegen CEACAM-bindende Erreger gerichteten phagozytischen Rezeptor der angeborenen Immunantwort.},
  subject      = {Neisseria gonorrhoeae},
  language  = {de}
}