@phdthesis{Toepell2009,
  author    = {Toepell, Andreas Daniel},
  title     = {Quantifizierung von kardialen Metaboliten mittels akquisitionsgewichteter 31P-MR-Spektroskopie: Optimierung der SLOOP-Auswertung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-43644},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die 31P-MRS wird zur Diagnostik des Energiemetabolismus bei verschiedenen kardialen Erkrankungen eingesetzt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit einer Verbesserung und Vereinfachung der Quantifzierung kardialer Energiemetaboliten mittels der 31P-MRS. Durch Akquisitonsgewichtung kann eine genauere Beurteilung der Konzentrationen von PCr und ATP im gesunden Myokard durch Verbesserung der Effizienz und Sensitivit{\"a}t der 31P-MRS erreicht werden. Die Kontamination des MR-Signals durch die Brustwand wird mittels des CORRECT-SLIM-Algorithmus verringert. Eine Fallstudie am rechten Ventrikel zeigt die starke metabolische Aussagekraft der 31P-MRS vor, w{\"a}hrend und nach medikament{\"o}ser Therapie. Die 31P-MRS unter Verwendung r{\"a}umlicher S{\"a}ttigungspulse liefert einen unmittelbaren Einblick in den Energiemetabolismus des menschlichen Herzens mit einer deutlich k{\"u}rzen Nachbearbeitungszeit. Durch diese Optimierungen erm{\"o}glicht die 31P-MRS des menschlichen Herzens eine exakte Beurteilung des Energiemetabolismus im gesunden wie erkrankten Myokard.},
  subject      = {NMR-Tomographie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brackertz2008,
  author    = {Brackertz, Anita},
  title     = {Absolutquantifizierung der myokardialen Perfusion in Ruhe und unter Adenosin-induziertem Stress mittels First-Pass MR-Bildgebung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34921},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In der Diagnostik und Therapie der KHK sind das fr{\"u}hzeitige Erkennen und die Beurteilung funktioneller Folgen atherosklerotischer Ver{\"a}nderungen von großer Bedeutung. Die First-Pass MR-Bildgebung erm{\"o}glicht Aussagen {\"u}ber die myokardiale Perfusion und damit die h{\"a}modynamische Relevanz einer Koronarstenose. In der vorliegenden Arbeit wurden quantitative Werte f{\"u}r die myokardiale Durchblutung gesunder Probanden unter Adenosin-induziertem Stress und in Ruhe unter Einsatz der Pr{\"a}bolustechnik bestimmt. Eine exakte Darstellung der arteriellen Inputfunktion wurde durch einen Kontrastmittelbolus in niedriger Dosierung erreicht, die Verwendung h{\"o}herer Kontrastmitteldosen f{\"u}hrte dagegen zu einem verbesserten Signal-zu-Rausch-Verh{\"a}ltnis im Myokard. Die Absolutwerte der myokardialen Perfusion unter Stressbedingungen und in Ruhe wie auch die myokardiale Perfusionsreserve zeigten vergleichbare Mittelwerte, wiesen aber eine geringere Streubreite im Vergleich zu fr{\"u}heren MR Studien auf und waren vergleichbar mit in PET-Studien erzielten Ergebnissen. Weiterhin wurden unter Verwendung dieser Methode Werte f{\"u}r das myokardiale Verteilungsvolumen des Kontrastmittels als wichtiger Parameter in der Differenzierung von gesundem und infarziertem Herzmuskelgewebe ermittelt und die Laufzeit der Boluspassage nach Injektion in Ruhe und unter Stress bestimmt, die zur Unterscheidung von antegrad perfundiertem und von {\"u}ber Kollateralen versorgtem Myokard dienen kann. Mit Hilfe der MRT war es auch m{\"o}glich, Unterschiede zwischen subendo- und subepimyokardialer Perfusion zu quantifizieren. Die erzielten Ergebnisse entsprechen bisher publizierten Werten, die mit anderen Modalit{\"a}ten gewonnen wurden. Der Vergleich der absoluten Perfusion bei verminderter zeitlicher Aufl{\"o}sung mit den bei hoher zeitlicher Aufl{\"o}sung gemessenen Werten ergab nur geringf{\"u}gige Abweichungen der Ergebnisse voneinander. Dadurch er{\"o}ffnet sich die M{\"o}glichkeit, durch die Zeitersparnis mehrere Schichten abwechselnd bei verschiedenen Herzschl{\"a}gen zu messen und damit eine erweiterte Abdeckung des linksventrikul{\"a}ren Myokards zu erreichen. Durch die quantitative Auswertung der First-Pass MR-Perfusionsmessung stellt die beschriebene Methode eine vielversprechende Option im Bereich der nichtinvasiven Diagnostik verschiedener myokardialer Erkrankungen dar.},
  subject      = {NMR-Tomographie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kupfer2007,
  author    = {Kupfer, Tobias Johannes},
  title     = {Die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am konditionalen Knock-Out-Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22695},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Integrine sind heterodimere, transmembran{\"o}se, ubiquit{\"a}r vorkommende Glycoproteinrezeptoren, die aus einer alpha und einer beta Untereinheit bestehen und die Extrazellul{\"a}rmatrix {\"u}ber verschiedene Signalwege mit dem Zytoskelett verbinden. In dieser Arbeit wurde die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am herzspezifischen konditionalen beta-1-Integrin Knock Out Mausmodell mit morphologischen, histologischen, echokardiographischen, proteinanalytischen und immunhistochemischen Essungen und Methoden untersucht. H{\"a}modynamische Druckbelastung des Myokards ausgel{\"o}st durch transversales Aortic Banding f{\"u}hrte bei den Knock Out Tieren verglichen mit Kontrolltieren zu folgenden Ergebnissen: erh{\"o}hte postoperative Mortalit{\"a}t, Reduktion der linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie und Kontraktilit{\"a}t, Reduktion der Src-Aktivit{\"a}t bei unver{\"a}nderter FAK-Aktivit{\"a}t sieben Tage postoperativ, sowie Reduktion der Erk 1/2 und P38 MAP Kinase Aktivit{\"a}t zwei, aber nicht sieben Tage postoperativ. Immunhistochemisch konnten das beta-1-Integrin, FAK und Src in der Kardiomyozytenmembran, im Gef{\"a}ßendothel und teilweise in den Disci Intercalares nachgewiesen werden. Die enorme Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Hypertrophieentstehung konnte somit bei M{\"a}usen in vivo gezeigt werden. F{\"u}r ein vollkommenes Verst{\"a}ndnis der molekularen Zusammenh{\"a}nge im hypertrophierenden Myokard bedarf es allerdings noch weiterer intensiver Forschung.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Becher2006,
  author    = {Becher, Jan},
  title     = {Untersuchung des Calcineurin Signalweges bei der Myokardhypertrophie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21889},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Myokardhypertrophie ist eine Anpassungsreaktion des Herzens auf verschiedene pathologische Stimuli wie der arteriellen Hypertonie, Herzklappen-Vitien, Myokardinfarkt, endokrine Stoffwechselst{\"o}rungen sowie Mutationen von Genen kontraktiler Proteine. Die Antwort der Herzmuskelzelle auf einen hypertrophen Reiz ist gekennzeichnet durch ein verst{\"a}rktes Zellwachstum ohne Zellteilung und auf molekularer Ebene durch die Induktion fetaler kardialer Gene kontraktiler Proteine. Auch wenn {\"u}ber den klinischen Aspekt der Myokardhypertrophie bereits ein umfangreiches Wissen vorliegt, wurden Details {\"u}ber die bei der Hypertrophie ablaufenden intrazellul{\"a}ren Signalwege erst in den letzten Jahren entdeckt. Der Calcineurin/NFAT Signalweg ist bei der Entstehung der Herzhypertrophie von großer Bedeutung. Die Aktivierung der Ca²+-Calmodulin-abh{\"a}ngigen Phosphatase Calcineurin f{\"u}hrt zur einer Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NFAT. Dies erlaubt die nukle{\"a}re Translokation, was zur einer Induktion von Genen f{\"u}hrt, welche an der Entstehung der Myokardhypertrophie beteiligt sind. Nach dem heutigen Verst{\"a}ndnis ben{\"o}tigt die Aktivierung des Calcineurin/NFAT-Signalweges die Bindung von Calmodulin sowie dauerhaft erh{\"o}hte Ca²+-Spiegel. Die Folge der Calcineurinaktivierung ist eine strukturelle Ver{\"a}nderung mit einem Shift der C-terminalen Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne, so dass das aktive Phosphatase-Zentrum freigegeben wird. In dieser Arbeit untersuchen wir einen Mechanismus der gezielten proteolytischen Abspaltung der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne, welcher ebenfalls zu einer Enzymaktivierung f{\"u}hrt. Die Stimulation von Ratten-Kardiomyozyten mit Angiotensin II f{\"u}hrte zu einer Erh{\"o}hung der Calpain-Aktivit{\"a}t, was eine proteolytische Abspaltung der autoinhibitorischen Dom{\"a}ne von Calcineurin bedingte. Durch die Blockierung von Calpain konnte die Proteolyse verhindert werden. Die Calcineurin-Aktivit{\"a}t war nach Angiotensin II-Stimulation erh{\"o}ht (310±29\%) und bleib auch nach Wegnahme des Stimulus auf erh{\"o}htem Niveau (214±17\%). Wurde dem Medium w{\"a}hrend der Stimulation Calpain-Inhibitor hinzu gegeben, kam es nach Wegnahme des Angiotensin II-Stimulus zu einem deutlichen Absinken (110±19\%) der Calcineurin-Aktivit{\"a}t. An Hand von immunhistochemischen F{\"a}rbungen und von Transfektionsversuchen mit einem GFP-fusionierten Calcineurin konnte gezeigt werden, dass die Angiotensin II-Stimulation eine nukle{\"a}re Translokation von Calcineurin bewirkt. Die Calpain-Blockierung und somit die Unterdr{\"u}ckung des Calpain vermittelten Verdaus von Calcineurin erlaubt es diesem, den Zellkern wieder zu verlassen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Angiotensin II-Stimulation der Kardiomyozyten zu einer Erh{\"o}hung der Calpain-Aktivit{\"a}t f{\"u}hrt. Diese wiederum bedingt eine proteolytische Abspaltung der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne von Calcineurin. Die Folge ist eine erh{\"o}hte Calcineurin-Aktivit{\"a}t, was eine nukle{\"a}re Translokation von Calcineurin ausl{\"o}st. Nach dem Verlust der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne ist Calcineurin dauerhaft aktiv und nukle{\"a}r lokalisiert, sogar nach Wegnahme des Hypertrophie-ausl{\"o}senden Stimulus.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Arbeiter2001,
  author    = {Arbeiter, Anja Katrin},
  title     = {Charakterisierung der Bindung des Stressproteins Alpha-B-Crystallin an kardiale Myofibrillen unter Isch{\"a}mie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4337},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Prolongierte Isch\ämieperioden des Herzens f\ühren zu struktureller Sch\ädigung der Kardiomyozyten, d.h. einer Desorganisation und Zerst\örung des kontraktilen und plasmalemmalen Zytoskeletts, welche sich final durch Verlust an Kontraktilit\ät und Ruptur der Plasmamembran manifestieren. Stressproteine k\önnen an die Komponenten des Zytoskelettes binden und durch Konformationsschutz der isch\ämischen Sch\ädigung entgegenwirken. In vorangegangenen Untersuchungen wurde gezeigt, dass es unter Isch\ämie zu einer Translokation des konstitutiv in hoher Konzentration vorkommenden kardialen Stressproteins aB-Crystallin vom Zytosol an die Myofibrillen kommt. Dabei f\ühren bereits kurzdauernde Isch\ämieperioden zu einer kompletten Umverteilung von aB-Crystallin in die Z/I-Region des Sarkomers. Es war das Ziel dieser Arbeit, diese Bindung von aB-Crystallin an Strukturproteine im Z/I-Banden Bereich n\äher zu charakterisieren und aB-Crystallin ultrastrukturell zu lokalisieren. Durch Immunogoldmarkierung konnte aB-Crystallin ultrastrukturell im Herzen unter globaler Isch\ämie in einer Linie parallel zur Z-Scheibe etwa in der Mitte der halben I-Bande lokalisiert werden. Diese Zone entspricht dem Bereich, der als N-Linie bezeichnet wird. In der Frage der in vivo-Bindungspartner von aB-Crystallin waren daher in erster Linie Komponenten der I-Bande, d.h. Aktin und Titin in Betracht zu ziehen. Z-Scheiben Proteine wie a-Actinin treten dagegen in den Hintergrund. Um Anhaltspunkte \über die Bindungsst\ärke des Stressproteins aB-Crystallin an kardiale Myofibrillen unter Isch\ämie zu erhalten, wurden isch\ämische Myofibrillen aus dem Rattenherz mit hochmolaren Salzl\ösungen und chaotropen Substanzen behandelt. Dabei konnte eine sehr hohe Bindungsaffinit\ät von aB-Crystallin an die Myofibrillen festgestellt werden. Die myofibrill\äre Bindung zeigte sich resistent gegen\über 1M KCl, 1M NaSCN und 2M Harnstoff, erst 2M NaSCN und 4M Harnstoff, die eine Zerst\örung der myofibrill\ären Integrit\ät bewirken, verm\ögen die aB-Crystallin-Bindung zu l\ösen. Aktin dagegen lie\ß sich bereits durch 0,5M NaSCN-L\ösung von den Myofibrillen extrahieren, Bedingungen, unter denen aB-Crystallin noch fest an die Myofibrillen gebunden blieb. Aktin scheidet somit als in vivo-Bindungspartner von aB-Crystallin aus. Dieses Ergebnis immunhistochemischer Untersuchungen konnte auch mit biochemischer Methodik (Immunreplikanalyse) verifiziert werden. Titin zeigte sich wie aB-Crystallin resistent gegen\über den meisten der oben aufgef\ührten Salzl\ösungen. Eine deutliche Extraktion von Titin aus den Myofibrillen konnte erst durch Behandlung mit 2M NaSCN sowie 4M Harnstoffl\ösung beobachtet werden, das Extraktionsverhalten entsprach somit dem von aB-Crystallin. Einen Hinweis auf eine Assoziation von aB-Crystallin mit Titin lieferte der Nachweis von aB-Crystallin in isolierten Titinfraktionen aus isch\ämischen Herzen. Der direkte Beweis f\ür eine aB-Crystallin-Titin-Interaktion konnte im Rahmen dieser Arbeit jedoch nicht erbracht werden. Bindungsstudien, die zwischen ausgew\ählten nativen, in vitro translatierten Titindom\änen und aus der Linse isoliertem aB-Crystallin durchgef\ührt wurden, waren negativ. Dies ist m\öglicherweise dadurch bedingt, dass aB-Crystallin erst unter Isch\ämie mit Titin interagiert und in vitro Kofaktoren ben\ötigt werden. Durch eine Bindung an I-Banden Abschnitte des Titinmolek\üls k\önnte aB-Crystallin eine kardioprotektive Funktion erf\üllen, indem es unter Isch\ämie stabilisierend auf das Filamentsystem einwirkt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rother2001,
  author    = {Rother, Tobias},
  title     = {Die Plasmamembran-Kalzium-ATPase im Myokard},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-916},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Die Plasmamembran Kalzium-ATPase (PMCA) ist ein in den meisten eukaryontischen Zellen exprimiertes Enzym. Sie katalysiert den Transport von Kalziumionen aus der Zelle und besitzt gegen{\"u}ber Kalzium eine hohe Affinit{\"a}t jedoch geringe Transportkapazit{\"a}t. Trotz der guten biochemischen Charakterisierung der Pumpe ist ihre Funktion in Zellen wie Kardiomyozyten, die zus{\"a}tzlich {\"u}ber andere Kalzium-Transportsysteme wie den Natrium/Kalzium-Austauscher verf{\"u}gen, weiterhin unklar. Erste Ergebnisse aus dem eigenen Labor an PMCA-{\"u}berexprimierenden L6-Myoblasten zeigten einen Einfluss des Enzyms auf deren Wachstum und Differenzierung. Um diese Erkenntnisse auf den Herzmuskel zu {\"u}bertragen war im Vorfeld ein transgenes Rattenmodel generiert worden, welches die hPMCA4CI unter einem myokardspezifischen Promotor {\"u}berexprimierte. Dieses Modell stand f{\"u}r die vorliegende Arbeit zur weiteren Charakterisierung zur Verf{\"u}gung. Untersucht wurde zun{\"a}chst das Wachstumsverhalten von Prim{\"a}rkulturen neonataler Kardiomyozyten unter Stimulation mit fetalem K{\"a}lberserum, Noradrenalin und dem Platelet Derived Growth Factor BB, jeweils im Vergleich zwischen transgenen und Wildtyp-Kardiomyozyten. Dabei zeigte sich ein beschleunigtes Wachstum der PMCA-{\"u}berexprimierenden Zellen. In einem zweiten Ansatz wurden Untersuchungen angestellt, um die subzellul{\"a}re Lokalisation der PMCA innerhalb der Herzmuskelzelle aufzudecken. Dabei wurden im Speziellen die Caveolae als Ort der m{\"o}glichen Lokalisation untersucht, kleine, ca. 50-100 nm große Einst{\"u}lpungen der Plasmamembran, mit charakteristischer Lipid- und Proteinzusammensetzung, darunter auch viele Rezeptoren und Signaltransduktionsmolek{\"u}le. Insgesamt konnte mit den Methoden der Detergenzextraktion, Doppelimmunfluoreszenz, Pr{\"a}paration Caveolae-reicher Membranen und Immunpr{\"a}zipitation gezeigt werden, dass die PMCA zu einem großen Teil in Caveolae lokalisiert ist. Zus{\"a}tzlich konnte in der Immunpr{\"a}zipitation eine Interaktion der PMCA mit dem Caveolae-assoziierten Zytoskelettprotein Dystrophin dargestellt werden. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die PMCA {\"u}ber eine Steuerung der lokalen Kalziumkonzentration im Bereich der Caveolae modulierend in wachstumsregulierende Signaltransduktionswege von Kardiomyozyten eingreifen kann.},
  language  = {de}
}