@phdthesis{BreuergebHemberger2015,
  author    = {Breuer [geb. Hemberger], Kathrin R. F.},
  title     = {Effiziente 3D Magnetresonanzbildgebung schnell abfallender Signale},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-150750},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wird die Rotated-Cone-UTE-Sequenz (RC-UTE), eine 3D k-Raum-Auslesetechnik mit homogener Verteilung der Abtastdichte, vorgestellt. Diese 3D MR-Messtechnik erm{\"o}glicht die f{\"u}r die Detektion von schnell abfallenden Signalen notwendigen kurzen Echozeiten und weist eine h{\"o}here SNR-Effizienz als konventionelle radiale Pulssequenzen auf. Die Abtastdichte ist dabei in radialer und azimutaler Richtung angepasst. Simulationen und Messungen in vivo zeigen, dass die radiale Anpassung das T2-Blurring reduziert und die SNR-Effizienz erh{\"o}ht. Die Drehung der Trajektorie in azimutale Richtung erm{\"o}glicht die Reduzierung der Unterabtastung bei gleicher Messzeit bzw. eine Reduzierung der Messzeit ohne Aufl{\"o}sungsverlust. Die RC-UTE-Sequenz wurde erfolgreich f{\"u}r die Bildgebung des Signals des kortikalen Knochens und der Lunge in vivo angewendet. Im Vergleich mit der grundlegenden UTE-Sequenz wurden die Vorteile von RC-UTE in allen Anwendungsbeispielen aufgezeigt. Die transversalen Relaxationszeit T2* des kortikalen Knochen bei einer Feldst{\"a}rke von 3.0T und der Lunge bei 1.5T und 3.0T wurde in 3D isotroper Aufl{\"o}sung gemessen. Außerdem wurde die Kombination von RC-UTE-Sequenz mit Methoden der Magnetisierungspr{\"a}paration zur besseren Kontrasterzeugung gezeigt. Dabei wurden die Doppel-Echo-Methode, die Unterdr{\"u}ckung von Komponenten mit langer Relaxationszeit T2 durch Inversionspulse und der Magnetisierungstransfer-Kontrast angewendet. Die Verwendung der RC-UTE-Sequenz f{\"u}r die 3D funktionelle Lungenbildgebung wird ebenfalls vorgestellt. Mit dem Ziel der umfassenden Charakterisierung der Lungenfunktion in 3D wurde die simultane Messung T1-gewichteter Bilder und quantitativer T2*-Karten f{\"u}r verschiedene Atemzust{\"a}nde an sechs Probanden durchgef{\"u}hrt. Mit der hier vorgestellten Methode kann die Lungenfunktion in 3D {\"u}ber T1-Wichtung, quantitative T2*-Messung und Rekonstruktion verschiedener Atemzust{\"a}nde durch Darstellung von Ventilation, Sauerstofftransport und Volumen{\"a}nderung beurteilt werden.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weick2015,
  author    = {Weick, Stefan},
  title     = {Retrospektive Bewegungskorrektur zur hochaufgel{\"o}sten Darstellung der menschlichen Lunge mittels Magnetresonanztomographie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124084},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Aufl{\"o}sung mittels der MRT darzustellen. Um trotz der niedrigen Protonendichte der Lunge und der geforderten hohen Aufl{\"o}sung ausreichend Signal f{\"u}r eine verl{\"a}ssliche Diagnostik zu erhalten, sind Aufnahmezeiten von einigen Minuten n{\"o}tig. Um die Untersuchung f{\"u}r den Patienten angenehmer zu gestalten oder auf Grund der eingeschr{\"a}nkten F{\"a}higkeit eines Atemstopps {\"u}berhaupt erst zu erm{\"o}glichen, war eine Anforderung, die Aufnahmen in freier Atmung durchzuf{\"u}hren. Dadurch entstehen allerdings Bewegungsartefakte, die die Diagnostik stark beeintr{\"a}chtigen und daher m{\"o}glichst vermieden werden m{\"u}ssen. F{\"u}r eine Bewegungskompensation der Daten muss die auftretende Atembewegung detektiert werden. Die Bewegungsdetektion kann durch externe Messger{\"a}te (Atemgurt oder Spirometer) oder durch eine zus{\"a}tzliche Anregungen erfolgen (konventionelle Navigatoren) erfolgen. Nachteile dieser Methoden bestehen darin, dass die Bewegung w{\"a}hrend der Atmung nicht direkt verfolgt wird, dass elektronische Messger{\"a}te in die N{\"a}he des Tomographen gebracht werden und das die Patienten zus{\"a}tzlich vorbereitet und eingeschr{\"a}nkt werden. Des Weiteren erfordert eine zus{\"a}tzliche Anregung extra Messzeit und kann unter Umst{\"a}nden die Magnetisierung auf unterw{\"u}nschte Weise beeinflussen. Um die angesprochenen Schwierigkeiten der Bewegungsdetektion zu umgehen, wurden in dieser Arbeit innerhalb einer Anregung einer 3d FLASH-Sequenz sowohl Bilddaten- als auch Navigatordaten aufgenommen. Als Navigator diente dabei das nach der Rephasierung aller bildgebenden Gradienten entstehende Signal (DC Signal). Das DC Signal entspricht dabei der Summe aller Signale, die mit einem bestimmten Spulenelement detektiert werden k{\"o}nnen. Bewegt sich beispielsweise die Leber bedingt durch die Atmung in den Sensitivit{\"a}tsbereich eines Spulenelementes, wird ein st{\"a}rkeres DC Signal detektiert werden. Je nach Positionierung auf dem K{\"o}rper kann so die Atembewegung mit einzelnen r{\"a}umlich lokalisierten Spulenelementen nachverfolgt werden. Am DC Signalverlauf des f{\"u}r die Bewegungskorrektur ausgew{\"a}hlten Spulenelementes sind dann periodische Signalschwankungen zu erkennen. Zus{\"a}tzlich k{\"o}nnen aus dem Verlauf Expirations- von Inspirationszust{\"a}nden unterschieden werden, da sich Endexpirationszust{\"a}nde im Regelfall durch eine l{\"a}ngere Verweildauer auszeichnen. Grunds{\"a}tzlich kann das DC Signal vor oder nach der eigentlichen Datenaufnahme innerhalb einer Anregung aufgenommen werden. Auf Grund der kurzen Relaxationszeit T∗2 des Lungengewebes f{\"a}llt das Signal nach der RF Anregung sehr schnell ab. Um m{\"o}glichst viel Signal zu erhalten sollten, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, innerhalb einer Anregung zuerst die Bilddaten und danach die Navigatordaten aufgenommen werden. Dieser Ansatz f{\"u}hrt zu einer Verk{\"u}rzung der Echozeit TE um 0.3 ms und damit zu einem SNR Gewinn von etwa 20 \%. Gleichzeitig ist das verbleibende Signal nach der Datenakquisition und Rephasierung der bildgebenden Gradienten noch ausreichend um die Atembewegung zu erfassen und somit eine Bewegungskorrektur der Daten (Navigation) zu erm{\"o}glichen. Um eine retrospektive Bewegungskorrektur durchf{\"u}hren zu k{\"o}nnen, m{\"u}ssen Akzeptanzbedingungen (Schwellenwerte) f{\"u}r die Datenauswahl festgelegt werden. Bei der Wahl des Schwellenwertes ist darauf zu achten, dass weder zu wenige noch zu viele Daten akzeptiert werden. Akzeptiert man sehr wenige Daten, zeichnen sich die Rekonstruktionen durch einen scharfen {\"U}bergang zwischen Lunge und Diaphragma aus, da man sehr wenig Bewegung in den Rekonstruktionen erlaubt. Gleichzeitig erh{\"o}ht sich allerdings das Risiko, dass nach der Navigation Linien fehlen. Dies f{\"u}hrt zu Einfaltungsartefakten, die in Form von gest{\"o}rten Bildintensit{\"a}ten in den Rekonstruktionen zu sehen sind und die diagnostische Aussagekraft einschr{\"a}nken. Um Einfaltungsartefakte zu vermeiden sollte der Schwellenwert so gew{\"a}hlt werden, dass nach der Datenauswahl keine Linien fehlen. Aus dieser Anforderung l{\"a}sst sich ein maximaler Schwellenwert ableiten. Akzeptiert man dagegen sehr viele Daten, zeichnen sich die Rekonstruktionen durch erh{\"o}htes Signal und das vermehrte Auftreten von Bewegungsartefakten aus. In diesem Fall m{\"u}sste der Arzt entscheiden, ob Bewegungsartefakte die Diagnostik zu stark beeinflussen. W{\"a}hlt man den Schwellenwert so, dass weder Linien fehlen noch zu viel Bewegung erlaubt wird, erh{\"a}lt man Rekonstruktionen die sich durch einen scharfen Diaphragma{\"u}bergang auszeichnen und in denen noch kleinste Gef{\"a}ße auch in der N{\"a}he des Diaphragmas deutlich zu erkennen sind. Hierf{\"u}r haben sich Schwellenwerte, die zu einer Datenakzeptanz von ca. 40 \% f{\"u}hren als g{\"u}nstig erwiesen. Um Einfaltungsartefakte auf Grund der retrospektiven Datenauswahl zu verhindern, muss das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden. Dadurch wird gew{\"a}hrleistet, dass f{\"u}r die letztendliche Rekonstruktion ausreichend Daten zur Verf{\"u}gung stehen, wobei mehrfach akzeptierte Daten gemittelt werden. Dies spielt auf Grund der niedrigen Protonendichte der Lunge eine wesentliche Rolle in der Rekonstruktion hochaufgel{\"o}ster Lungendatens{\"a}tze. Weiterhin f{\"u}hrt das Mitteln von mehrfach akzeptierten Daten zu einer Unterdr{\"u}ckung der sogenannten Ghost Artefakte, was am Beispiel der Herzbewegung in der Arbeit gezeigt wird. Da die Messungen unter freier Atmung durchgef{\"u}hrt werden und keine zus{\"a}tzlichen externen Messger{\"a}te angeschlossen werden m{\"u}ssen, stellte die Untersuchung f{\"u}r die Patienten in dieser Arbeit kein Problem dar. Im ersten Teil dieser wurde Arbeit gezeigt, dass sich mit Hilfe des DC Signales als Navigator und einer retrospektiven Datenauswahl das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Aufl{\"o}sung von beispielsweise 1.6 x 1.6 x 4 mm3 innerhalb von 13 min. darstellen l{\"a}sst. Die Anwendbarkeit der vorgestellten Methode zur Bewegungskorrektur wurde neben Probanden auch an Patienten demonstriert. Da wie bereits beschrieben das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden muss, wiederholt sich auch die Abfolge der f{\"u}r die Bildgebung verantwortlichen Gradienten periodisch. Da sich der Atemzyklus aber auch periodisch wiederholt, kann es zu Korrelationen zwischen der Atmung und den wiederholten Messungen kommen. Dies f{\"u}hrt dazu, dass auch nach vielen wiederholten Messungen immer noch gr{\"o}ßere Bereiche fehlender Linien im k-Raum bleiben, was zu Artefakten in den Rekonstruktionen f{\"u}hrt. Dies konnte im Falle der konventionellen Bewegungskorrektur in den Gatingmasken, die die Verteilung und H{\"a}ufigkeit der einzelnen akzeptierten Phasenkodierschritte im k-Raum zeigen, beobachtet werden. Da eine vors{\"a}tzliche Unterbrechung der Atemperiodizit{\"a}t (der Patient wird dazu angehalten, seine Atemfrequenz w{\"a}hrend der Messung absichtlich zu variieren) zur Vermeidung der angesprochenen Korrelationen nicht in Frage kommt, musste die Periodizit{\"a}t in der Datenaufnahme unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde dies durch eine quasizuf{\"a}llige Auswahl von Phasen- und Partitionskodiergradienten erreicht, da Quasizufallszahlen so generiert werden, dass sie unabh{\"a}ngig von ihrer Anzahl einen Raum m{\"o}glichst gleichf{\"o}rmig ausf{\"u}llen. Die quasizuf{\"a}llige Datenaufnahme f{\"u}hrt deshalb dazu, das sowohl akzeptierte als auch fehlende Linien nach der Bewegungskorrektur homogen im k-Raum verteilt auftreten. Vergleicht man das auftreten von Ghosting zeichnen sich die quasizuf{\"a}lligen Rekonstruktionen im Vergleich zur konventionellen Datenaufnahme durch eine verbesserte Reduktion von Ghost Artefakten aus. Dies ist auf die homogene Verteilung mehrfach akzeptierter Linien im k-Raum zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Die homogenere Verteilung von fehlenden Linien im k-Raum f{\"u}hrt weiterhin zu einer wesentlich stabileren Rekonstruktion fehlender Linien mit parallelen MRT-Verfahren (z.B. iterativem Grappa). Dies wird umso deutlicher je h{\"o}her der Anteil fehlender Linien im k-Raum wird. Im Falle der konventionellen Datenaufnahme werden die zusammenh{\"a}ngenden Bereiche fehlender Linien immer gr{\"o}ßer, was eine erfolgreiche Rekonstruktion mit iterativem Grappa unm{\"o}glich macht. Im Falle der quasizuf{\"a}lligen Datenaufnahme dagegen k{\"o}nnen auch Datens{\"a}tze in denen 40\% der Linien fehlen einfaltungsartefaktfrei rekonstruiert werden. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde gezeigt, wie die Stabilit{\"a}t der iterativen Grappa Rekonstruktion im Falle der quasizuf{\"a}lligen Datenaufnahme f{\"u}r eine erhebliche Reduktion der gesamten Messzeit genutzt werden kann. So ist in einer Messzeit von nur 74s die Rekonstruktion eines artefaktfreien und bewegungskorrigierten dreidimensionalen Datensatzes der menschlichen Lunge mit einer Aufl{\"o}sung von 2 x 2 x 5 mm3 m{\"o}glich. Des Weiteren erlaubt die quasizuf{\"a}llige Datenaufnahme in Kombination mit iterativem Grappa die Rekonstruktion von Datens{\"a}tzen unterschiedlicher Atemphasen von Inspiration bis Expiration (4D Bildgebung). Nach einer Messzeit von 15min. wurden 19 unterschiedliche Atemzust{\"a}nde rekonstruiert, wobei sich der Anteil der fehlenden Linien zwischen 0 und 20 \% lag. Im Falle der konventionellen Datenaufnahme w{\"a}re eine wesentlich l{\"a}ngere Messzeit n{\"o}tig gewesen, um {\"a}hnliche Ergebnisse zu erhalten. Zum Schluss soll noch ein Ausblick {\"u}ber m{\"o}gliche Weiterentwicklungen und Anwendungsm{\"o}glichkeiten, die sich aus den Erkenntnissen dieser Arbeit ergeben haben, gegeben werden. So k{\"o}nnte das quasizuf{\"a}llige Aufnahmeschema um eine Dichtegewichtung erweitert werden. Hierbei w{\"u}rde der zentrale k-Raum Bereich etwas h{\"a}ufiger als die peripheren Bereiche akquiriert werden. Dadurch sollte die iterative Grappa Rekonstruktion noch stabiler funktionieren und Ghost Artefakte besser reduziert werden. Die Verteilung der Linien sollte allerdings nicht zu inhomogen werden, um gr{\"o}ßere L{\"u}cken im k-Raum zu vermeiden. Dar{\"u}ber hinaus k{\"o}nnte die vorgestellte Methode der Bewegungskompensation auch f{\"u}r die Untersuchung anderer Organe oder K{\"o}rperteile verwendet werden. Voraussetzung w{\"a}re lediglich das Vorhandensein dezidierter Spulenanordnungen, mit denen die Bewegung nachverfolgt werden kann. So ist beispielsweise eine dynamische Bildgebung des frei und aktiv bewegten Knies m{\"o}glich, wobei zwischen Beugung und Streckung durch die erste Ableitung des zentralen k-Raum Signales unterschieden werden kann. Dies kann zus{\"a}tzliche Diagnoseinformationen liefern oder f{\"u}r Verlaufskontrollen nach Operationen benutzt werden [15]. Eine Weiterentwicklung mit hohem klinischen Potential k{\"o}nnte die Kombination der in dieser Arbeit vorgestellten retrospektiven Bewegungskorrektur mit einer Multi- Gradienten-Echo Sequenz darstellen. Hierzu musste die bestehende Sequenz lediglich um eine mehrfache Abfolge von Auslesegradienten innerhalb einer Anregung erweitert werden. Dies erm{\"o}glicht eine bewegungskorrigierte voxelweise Bestimmung der transversalen Relaxationszeit T∗2 in hoher r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung. Unter zus{\"a}tzlicher Sauerstoffgabe kann es zu einer Ver{\"a}nderung von T∗2 kommen, die auf den sogenannten BOLD Effekt (Blood Oxygen Level Dependent) zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Aus dieser {\"A}nderung k{\"o}nnten R{\"u}ckschl{\"u}sse auf hypoxische Tumorareale gezogen werden. Da diese eine erh{\"o}hte Strahlenresistenz aufweisen, k{\"o}nnte auf diese Bereiche innerhalb des Tumors eine erh{\"o}hte Strahlendosis appliziert und so m{\"o}glicherweise Behandlungsmisserfolge reduziert werden. Gleichzeitig kann durch die 4D Bildgebung eine m{\"o}gliche Tumorbewegung durch die Atmung erfasst und diese Information ebenfalls in der Bestrahlungsplanung benutzt werden. Die Lungen MRT k{\"o}nnte somit um eine hochaufgel{\"o}ste dreidimensionale funktionelle Bildgebung erweitert werden.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Triphan2015,
  author    = {Triphan, Simon},
  title     = {T1 und T2*-Quantifizierung in der menschlichen Lunge},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139621},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {In dieser Arbeit werden f{\"u}r die Anwendung in der menschlichen Lunge optimierte Methoden zur Bestimmung von T1- und T2*-Karten diskutiert: Dc-Gating erm{\"o}glicht die Quantifizierung in freier Atmung, wobei f{\"u}r die T1-Quantifizierung mittels Inversion Recovery eine Korrektur des dc-Signals entwickelt wurde. Dies hat den Vorteil, dass Parameterkarten aus mehreren Messungen anhand ihrer dc-Signale passend {\"u}berlagert werden k{\"o}nnen. Da T1 und T2* auf unterschiedliche Art und Weise von der Sauerstoffkonzentration abh{\"a}ngen, verbessert dies die M{\"o}glichkeit, ΔT1- und ΔT2*- Differenzkarten aus Messungen mit unterschiedlichen O2-Konzentrationen im Atemgas zu erstellen. Die Parameterquantifizierung ist in erster Linie f{\"u}r die Beobachtung von Krankheitsverl{\"a}ufen interessant, da T1 und T2* absolute, vergleichbare Zahlen sind. Da T2* deutlich vom Atemzustand abh{\"a}ngt, ist es auch hierf{\"u}r sinnvoll, durch Gating identische Atemzust{\"a}nde abzubilden. Um die unterschiedlichen Einfl{\"u}sse des Sauerstoffs auf T1 und T2* besser vergleichbar zu machen, wurde in dieser Arbeit weiterhin eine kombinierte Messung f{\"u}r beide Parameter implementiert: Da auch diese in freier Atmung stattfindet, profitieren nicht nur die Differenzkarten von der {\"U}berlagerung der Bilder, sondern auch der Vergleich der ΔT1- und ΔT2*-Karten untereinander. Messungen mit einer konventionellen kartesischen Methode an COPD-Patienten unter Raumluft- und 100\% Sauerstoffatmung ergaben bei Verwendung identischer Atemmasken ein deutlich geringeres ΔT1 als in gesunden Probanden. Dass T1 in der Lunge nicht nur von der Sauerstoffkonzentration sondern auch von der Gewebezusammensetzung und insbesondere auch dem Blutvolumenanteil abh{\"a}ngt, zeigte sich hierbei aber auch an den bei COPD im Mittel sehr viel k{\"u}rzeren T1-Zeiten bei Raumluft. Die aufgrund emphysematischer Ver{\"a}nderung noch zus{\"a}tzlich reduzierte Protonendichte im Parenchym kranker Lungen macht diese Messungen allerdings besonders schwierig. Die oben erw{\"a}hnten Optimierungen der T1-Quantifizierung zielen daher auch darauf ab, das Signal aus der Lunge zu maximieren, um Patientenmessungen einfacher zu machen: Messungen in freier Atmung sind f{\"u}r Patienten nicht nur einfacher, sondern erlauben effektiv auch l{\"a}ngere Messzeiten. Insbesondere wurde aber durch die Entwicklung einer radialen Methode die Echozeit zur Messung reduziert, um die kurze T2*-Zeit in der Lunge auszugleichen. Schließlich wurde durch Implementation einer 2D UTE Sequenz die Messung bei der k{\"u}rzesten vom Scanner erlaubten Echozeit erm{\"o}glicht. Die Messungen bei ultrakurzen Echozeiten in Probanden zeigten allerdings deutlich k{\"u}rzere T1-Zeiten als die zuvor gefundenen oder in der Literatur dokumentierten. In weiteren Experimenten wurde das sichtbare T1 zu mehreren Echozeiten mit Hilfe der zur kombinierten Quantifizierung entwickelten Methode bestimmt. Dabei ergab sich eine Zunahme des gemessenen T1 mit der Echozeit. Aus diesem Verhalten sowie den gefundenen k{\"u}rzesten und l{\"a}ngsten T1 l{\"a}sst sich schließen, dass das intra- und extravaskul{\"a}re Lungenwasser, also Blut bzw. das umgebende Gewebe, mit unterschiedlichen T1- und T2*-Zeiten zum Signal und damit auch dem effektiven T1 beitragen. Dass das TE der Messung die Gewichtung dieser Kompartimente bestimmt, hat dabei mehrere Auswirkungen: Einerseits bedeutet dies, dass beim Vergleich von T1-Messungen in der Lunge stets auch das TE mitbetrachtet werden muss, bei dem diese durchgef{\"u}hrt wurden. Andererseits l{\"a}sst sich die M{\"o}glichkeit, die Messung auf die unterschiedlichen Kompartimente abzustimmen, potentiell ausnutzen, um zus{\"a}tzliche diagnostische Informationen zu gewinnen: Da T1 vom Blutvolumenanteil und der Gewebezusammensetzung abh{\"a}ngt, k{\"o}nnte dieser Effekt helfen, diese beiden Einfl{\"u}sse zu differenzieren. W{\"a}hrend die in dieser Arbeit beschriebenen Experimente die TE-Abh{\"a}ngigkeit des sichtbaren T1 in Probanden aufzeigen, liefern sie allerdings noch keine genaue Erkl{\"a}rung f{\"u}r die m{\"o}glichen Urspr{\"u}nge dieses Effekts. Um diese weiter zu untersuchen, k{\"o}nnten allerdings gezielte Phantom- und in vivo-Experimente Aufschluss geben: Ein Aufbau, der die Feldverzerrung durch luftgef{\"u}llte Alveolen in L{\"o}sungen mit entsprechenden verschiedenen Suszeptibilit{\"a}ten nachbildet, reduziert den Unterschied zwischen den Kompartimenten auf T1 und χ. Eine in vivo-Messung mit m{\"o}glichst großer Differenz zwischen Ex- und Inspiration hingegen k{\"o}nnte den Einfluss der Abst{\"a}nde der Kompartimente vom Gasraum aufzeigen, da die Alveolarw{\"a}nde in tiefer Inspiration am weitesten gedehnt und daher am d{\"u}nnsten sind.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vollmers2015,
  author    = {Vollmers, Frederic},
  title     = {Charakterisierung der pulmonalen Pharmakokinetik von Salmeterol und Insulin-like Growth Factor-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118632},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {F{\"u}r inhalativ applizierte Arzneimittel spielt das Ausmaß der pulmonalen Absorption eine entscheidende Rolle. F{\"u}r Substanzen, die lokal in der Lunge wirken sollen, sind f{\"u}r eine gute Wirksamkeit hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen, und f{\"u}r eine geringe Nebenwirkungsrate niedrige systemische Plasmaspiegel wichtig. Sollen allerdings Substanzen das Lungenepithel {\"u}berwinden und im systemischen Kreislauf wirken, ist eine hohe systemische Verf{\"u}gbarkeit f{\"u}r eine gute Wirkung gew{\"u}nscht. Das Ziel dieser Studie war es mit in vitro und ex vivo Methoden das Absorptions- und Permeationsverhalten von pulmonal applizierten Substanzen zu studieren. Der Transportmechanismus {\"u}ber das Lungenepithel des langwirksamen ß2-Agonisten Salmeterol wurde mithilfe des humanen ex vivo Lungenperfusionsmodells untersucht. Die Anwendung von L-Carnitin als Hemmstoff von organischen Kationen/Carnitin Transportern (OCT/N) bewirkte eine Verringerung der pulmonalen Absorption von Salmeterol von ca. 90 \%, was auf eine Beteiligung von Transportern, m{\"o}glicherweise des OCTN2 oder OTCN1, f{\"u}r den Transport von Salmeterol {\"u}ber das Lungenepithel hindeutete. Es wurde somit zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass Salmeterol wahrscheinlich als Substrat der Transportproteine fungiert und der {\"U}bertritt {\"u}ber das Lungenepithel von organischen Kationen/Carnitin Transportern abh{\"a}ngig ist. Bisher wurde eine Interaktion von Salmeterol mit den OCT/N nur in in vitro Versuchen studiert und Salmeterol wurde nur als Hemmstoff und nicht als Substrat untersucht. Die Beteiligung eines Transporters f{\"u}r die pulmonale Absorption von Salmeterol steht außerdem im Einklang mit Untersuchungen {\"u}ber weitere ß2-Agonisten wie das kurzwirksame Salbutamol und das langwirksame GW597901. Somit scheinen sowohl lipophile als auch hydrophile ß2-Agonisten Substrate f{\"u}r die OCT/N zu sein. Die F{\"a}higkeit von IGF-1, nach pulmonaler Applikation in den systemischen Kreislauf zu gelangen, wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des Lungenperfusionsmodells untersucht. Das IGF-1 wurde gebunden an Trehalose oder an Fibroin als Pulver verabreicht. Die Trehalose sollte eine schnelle Abgabe des IGF 1 bewirken, und das Fibroin sollte zum einen ein Tr{\"a}germaterial mit sch{\"u}tzenden Eigenschaften f{\"u}r das IGF 1 darstellen, und zum anderen sollte eine m{\"o}gliche verz{\"o}gerte Freisetzung von IGF-1 aus Fibroin in einem ex vivo Modell untersucht werden, die in vorausgegangenen in vitro Versuchen {\"u}ber 3 h lang vorhanden war. Das Peptid wurde nach der Applikation sowohl der Trehalosepartikel als auch der Fibroinpartikel pulmonal absorbiert und folgte einer linearen Verteilungskinetik. Dieses lineare Absorptionsverhalten des IGF-1 war vergleichbar mit der Kinetik von inhalativem Insulin, die in in vivo Studien beobachtet wurde. Somit konnte gezeigt werden, dass das IGF-1 nach pulmonaler Applikation systemisch verf{\"u}gbar sein k{\"o}nnte und eine vergleichbare pulmonale Pharmakokinetik wie das strukturell {\"a}hnliche Insulin besitzt. Außerdem unterschied sich das Absorptionsverhalten von IGF-1, gebunden an Trehalose, nicht signifikant von dem von IGF-1/Fibroin, was im Gegensatz zu in vitro Untersuchungen stand, in denen das IGF-1 verz{\"o}gert aus Fibroin freigesetzt wurde. Somit wirkte sich die kontrollierte Abgabe in vitro nicht auf die Verteilungskinetik ex vivo aus. Daraus ergibt sich, dass sowohl Trehalose als auch Fibroin als Tr{\"a}germaterial f{\"u}r IGF-1 zur pulmonalen Applikation geeignet w{\"a}ren, und dass IGF-1, gebunden an Fibroin eine Formulierung w{\"a}re, die zum einen das IGF 1 sch{\"u}tzen kann und die zum anderen eine gleiche pulmonale Kinetik wie IGF 1, gebunden an schnell aufl{\"o}sende Tr{\"a}gersubstanzen, besitzt. Außerdem wurde dadurch die Wichtigkeit betont, die Pharmakokinetik von pulmonal verabreichten Substanzen am intakten Organ mit erhaltener Komplexit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t zu untersuchen, und dass das Lungenperfusionsmodell hierf{\"u}r eine geeignete Methode darstellt. Dar{\"u}ber hinaus wurde belegt, dass mithilfe des Lungenperfusionsmodells erfolgreich pharmakokinetische Daten f{\"u}r nieder- und h{\"o}hermolekulare Substanzen gesammelt werden k{\"o}nnen, die als Aerosol oder als Pulver appliziert werden. Auch in den in der vorliegenden Arbeit durchgef{\"u}hrten in vitro Permeationsversuchen, die mit der Bronchialepithelzelllinie Calu-3 durchgef{\"u}hrt wurden, zeigte IGF-1 vergleichbare lineare Permeationseigenschaften wie das Insulin, mit einem apparenten Permeationskoeffizienten von 1,49 * 10-8 cm/sec f{\"u}r IGF-1 und 2,11 * 10-8 cm/sec f{\"u}r Insulin. Das IGF 1 schien durch die Calu-3 Zellen sowohl parazellul{\"a}r als auch transzytotisch zu permeieren, wie es f{\"u}r Makromolek{\"u}le generell vermutet wird. Durch die Verwendung von Hemmstoffen der Transzytose bzw. bestimmter endozytotischer Mechanismen in den Permeationsstudien konnte gezeigt werden, dass, wie bereits genannt, der Transport durch die Zellen eine wichtige Rolle f{\"u}r den {\"U}bertritt von IGF-1 {\"u}ber Calu-3 Zellmonolayer spielte. Die Studien ergaben außerdem, dass die zellul{\"a}re Aufnahme des IGF-1 unabh{\"a}ngig von Clathrin und abh{\"a}ngig von Dynamin war. Der Einsatz einer humanen bronchioalveol{\"a}ren Lavage in den Permeationsversuchen bewirkte zum einen eine Erh{\"o}hung des Transportes von IGF 1 durch die Calu-3 Zellen, und zum anderen war die zellul{\"a}re Aufnahme in diesem Fall unabh{\"a}ngig von Dynamin und unterschied sich somit von den vorherigen Untersuchungen, in denen keine Lavage eingesetzt wurde. Das bedeutet, dass Faktoren in einer bronchioalveolaren Lavage enthalten waren, die sowohl das Ausmaß der Permeation als auch den Mechanismus der zellul{\"a}ren Aufnahme von IGF-1 in Calu-3 Zellen beeinflussten. Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit erfolgreich weitere Hinweise f{\"u}r die Beteiligung von Transportern an der pulmonalen Absorption von ß2-Agonisten mithilfe des ex vivo Lungenperfusionsmodells gefunden werden, was somit eine wertvolle Erg{\"a}nzung zu bisher vorhanden in vitro Studien darstellt. Daneben wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das IGF-1 nach Applikation in die Lunge pulmonal absorbiert werden k{\"o}nnte. Das belegt den Nutzen der Lunge als Eintrittsort in den systemischen Kreislauf, was vor allem f{\"u}r peptidische Arzneistoffe von Bedeutung ist.},
  subject      = {Lunge},
  language  = {de}
}