@phdthesis{Kuehn2009, author = {K{\"u}hn, Daniel}, title = {Mikrosatelliteninstabilit{\"a}ten und Defekte in den Spindelcheckpointgenen Bub1b und MAD2 als m{\"o}gliche pr{\"a}diktive Marker f{\"u}r das Prostatakarzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-44388}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilit{\"a}ten (MSI) als Ausdruck einer Defizienz des MMR Systems im Prostatakarzinom. Neben der Bestimmung der Pr{\"a}valenz von MSI lag das Hauptaugenmerk auf der Analyse von Korrelationen zwischen dem Auftreten von Mikrosatelliteninstabilit{\"a}ten in Prostatakarzinomen und klinisch prognostischen Parametern. Von den insgesamt 153 untersuchten Prostatakarzinomen konnte in 24 F{\"a}llen (15,7\%) Mikrosatelliteninstabilit{\"a}t nachgewiesen werden. 9 davon (5,9\%) waren mit zwei oder mehr nachgewiesenen Instabilit{\"a}ten definitionsgem{\"a}ß hochinstabil (MSI H). Diese Pr{\"a}valenz hochinstabiler Prostatakarzinome ist im Vergleich zu anderen MSI Studien niedrig, steht aber im Einklang mit konzeptionell vergleichbaren und validen Studienergebnissen. Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem MSI Status und dem Alter der Patienten bei Diagnosestellung wurde beobachtet. Im untersuchten Patientenkollektiv traten hochinstabile Prostatakarzinome im Vergleich zu mikrosatellitenstabilen Karzinomen erst in einem deutlich h{\"o}heren Lebensalter auf. Bez{\"u}glich der {\"u}brigen untersuchten Parameter zeigten die Analysen, dass hochinstabile Adenokarzinome der Prostata mit guter Differenzierung, niedrigeren Tumorstadien und fehlender Lymphknotenmetastasierung einhergehen. Den zweiten Schwerpunkt der Arbeit bildet die Detektion aberranter Expressionslevel der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 und deren m{\"o}gliche prognostische Bedeutung in Hinblick auf den klinischen Verlauf der Tumorerkrankung. Mittels quantitativer Expressionsanalysen wurden sowohl relative {\"U}ber- als auch Unterexpressionen der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 im Prostatakarzinom nachgewiesen. Im untersuchten Patientenkollektiv sind {\"U}berexpressionen dieser Gene vergleichsweise selten und scheinen somit f{\"u}r die Karzinomprogression keine bedeutende Rolle zu spielen. Hingegen weist eine Gruppe von Tumorproben insbesondere f{\"u}r Bub1b (19,1\%), in geringerem Ausmaß auch f{\"u}r MAD2 (7,1\%), vergleichsweise geringe Expressionslevel der untersuchten Spindelcheckpoint-Gene auf. Diese Prostatakarzinome mit reduzierten Expressionsleveln zeigen eine enge Assoziation mit verschiedenen biopathologischen Parametern. Prostatakarzinome mit reduzierter Bub1b Expression sind dabei in statistisch signifikantem Maße mit hohen Gleason-Scores, lokal fortgeschrittenen Tumorstadien und vermehrt lymphogener Metastasierung assoziiert. In Hinblick auf MAD2 sind mit der bislang untersuchten Patientenanzahl keine statistisch signifikanten Aussagen m{\"o}glich. Jedoch f{\"a}llt auch hier auf, dass untersuchte Prostatakarzinome mit reduzierter MAD2-Expression vergleichsweise schlecht differenzierte Karzinome in zum Großteil fortgeschritteneren Tumorstadien mit oftmals bereits nodaler Metastasierung sind. Die gezeigten Ergebnisse legen dem Spindelcheckpoint Gen Bub1b somit die Funktion eines Tumorsuppressors nahe.}, subject = {Prostata}, language = {de} } @phdthesis{Hilse2009, author = {Hilse, Claudia}, title = {Zeitgangmessung mit phasenkorrigierten Stimuli}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38650}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Bekannte Methoden zur Optimierung von FAEP-basierenden H{\"o}rscreeningmethoden beruhen darauf, bessere Signal-Rausch-Verh{\"a}ltnisse durch m{\"o}glichst große Amplituden der evozeirten Potentiale zu schaffen. Große Potentiale k{\"o}nnen schnell und sicher im Mittelungsverfahren detektiert werden. Sie f{\"u}hren so zu einer Steigerung der Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t und zu einer Verringerung der ben{\"o}tigten Messzeit bei den AEP-basierenden Screeningverfahren. Zu den Ans{\"a}tzen zur Optimierung der Reizmethodik z{\"a}hlz die hohe Reizratentechnik, die den Nachweis der Antworten {\"u}ber die Bildung von {\"U}berlappungspotentialen erlaubt. Die Zeitgang-BERA erm{\"o}glicht unter Bildung solcher auditorischer steady-state Potentiale (ASSR) die {\"U}berpr{\"u}fung mehrerer Pegelstufen.F{\"u}r ein FAEP-basierendes H{\"o}rscreening werden Reize mit breitem Frequenzspektrum verwendet, die große Antwortamplituden hervorrufen und große Teile der Kochlea, den H{\"o}rnerv und REgionen des Hirnstammes {\"u}berpr{\"u}fen. Der W{\"u}Chirp2005-Reiz ist ein breitbandiger Reiz, bei dem im Gegensatz zum {\"u}blich verwendeten Klick die Laufzeitverz{\"o}gerung der Wanderwellen, die zu einer nicht-synchronen Summenantwort f{\"u}hrt, ausgeglichen wurde. Vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einsatz solcher optimierter Reize in Stufenreizen f{\"u}r die Zeitgang-BERA. ZUm direkten Vergleich erfolgen Messdurchg{\"a}nge mit Klick-Stufenreizen. Untersucht wurden gesunde Neugeborene im Rahmen des universellen Neugeborenen-H{\"o}rscreenings der Universit{\"a}ts-HNO-Klinik W{\"u}rzburg unter Verwendung des Screeningger{\"a}tes MB 11 (MAICO Diagnostic GmbH, Berlin).Einer ersten Untersuchungsgruppe wurden Stufenreize bestehend aus vier aufeinanderfolgenden Reizen ansteigender Pegelwerte (30,40,50,60 dBnHL; Stufenreize I). Die Stufenreize der zweiten Gruppe entsprechen in ihrem Aufbau dem klassischen Zeitgangreiz nach Finkenzeller mit sechs Reizen (10,20,30,40,50,60dBnHL; Stufenreize II).Daraus resultieren unterschiedliche zeitliche Abst{\"a}nde zwischen der Einzelreizen (Stufenreize I: 10,81ms; Stufenreize II: 5ms). Bei den Einzelreizen handelt es sich in einer ersten Messungun normale Klicks (Klick-Stufenreize I bzw.II), in einer Zweiten werden W{\"u}Chirp2005-Reize (W{\"u}Chirp2005-Stufenreize I bzw. II) verwendet. Die Laufzeitkorrektur erfolgte nach dem linearen Kochlea-Modell von de Boer und der Frequenz-Transformation nach Greenwood. Der Spektralgehalt beider Einzelreizformen ist identisch (135 Hz bis 8kHz). Bei den Stufenreizen I f{\"u}hrte der Einsatz von W{\"u}Chirp2005-Reizen zu signifikant gr{\"o}ßeren Wellen V gegen{\"u}ber Klick-Reizen. Bei der im Neugeborenen-H{\"o}rscreening relevanten Pegelstufe 40 dBnHL waren bei 20 der 76 durchgef{\"u}hrten Messungen ausschließlich unter Darbietung der neuen Reize evozierte Potentiale nachzuweisen. Es konnte so u.a. gezeigt werden, dass W{\"U}Chirp2005-Reize die Spezifit{\"a}t der Screeningmethode erh{\"o}hen kann. Nach der Auswertung und Diskussion der Amplituden der evozierten Potentiale werden die Latenzen der evozierten Wellen V untersucht.}, subject = {Laufzeit}, language = {de} } @phdthesis{Dudaczek2009, author = {Dudaczek, J{\"u}rgen}, title = {Oktapeptide als neue Organokatalysatoren zur Hydrolyse von Phosphaten und Estern}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35175}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Ziel der Dissertation „Oktapeptide als neue Organokatalysatoren zur Hydrolyse von Phosphaten und Estern" war es neue Oktapeptide zu finden, die die F{\"a}higkeit besitzen Phosphate und Ester zu Hydrolysieren. In der Natur ist bei den Katalysereaktionen die Sekund{\"a}rstruktur von entscheidender Bedeutung. Aus diesem Grunde wurde im Rahmen dieser Arbeit zun{\"a}chst ein Modellsystem entwickelt, mit dem gezeigt werden konnte, dass es m{\"o}glich ist mit einfachen Bausteinen wie Diaminobutan und dem in der Gruppe von Schmuck entwickelten Guanidiniocarbonylpyrrol ein Molek{\"u}l zu entwickeln, welches eine stabile intramolekulare Schleife in polaren L{\"o}sungsmitteln ausbildet. Aufgrund der geringen Gr{\"o}ße des Molek{\"u}ls, konnte kein \&\#946;-Faltblatt gebildet werden. Dennoch konnte mit Hilfe der NMR-Spektroskopie gezeigt werden, dass in dem polaren L{\"o}sungsmittel Methanol eine stabile Schleifenbildung mit einer intramolekularen Komplexierung stattfindet. Nach erfolgreicher Synthese des oben beschriebenen Testsystems wurde als n{\"a}chster Schritt eine kombinatorische Organokatalysatorbibliothek mit 625 Mitgliedern aufgebaut. Die Struktur der Peptide kann man in drei Teile untergliedern. Der erste Teil ist die feste Phase, das Amino-TentaGel, an das nacheinander die einzelnen Aminos{\"a}uren gekuppelt wurden. An Stelle der Butylgruppe als Schleifenelement wurde Aib-D-Pro als \&\#946;-Turn Element eingesetzt. Den dritten Teil bilden die bei der Synthese der Oktapeptide eingesetzten Aminos{\"a}uren AA1, AA3, AA6, AA8, die ein \&\#946;-Faltblatt ausbilden sollten. Die kombinatorische Synthese der Bibliothek erfolgte nach der „Split and Mix" Methode. Zum Unterscheiden der einzelnen Mitglieder untereinander, wurde die feste Phase zusammen mit einem Radiofrequenzchip in IRORI MikroKans gegeben. Durch die unterschiedlichen Aminos{\"a}uren ist die Bibliothek f{\"u}r die Katalyse in polaren L{\"o}sungsmitteln wie Wasser konzipiert worden. Als exemplarische Katalysereaktionen wurden dabei zwei Hydrolysereaktionen (Phosphatspaltung und Esterspaltung) ausgesucht. Zun{\"a}chst wurde f{\"u}r beide Reaktionen ein Screening mit unterschiedlichen Bedingungen durchgef{\"u}hrt. Dabei hat sich gezeigt, dass bei der Phosphatspaltung nur dann die Reaktion katalysiert wurde, wenn das k{\"u}nstliche Argininanalogon, welches in unserer Arbeitsgruppe synthetisiert wurde, vorhanden war. Der beste Katalysator hat die Reaktion 175-mal schneller katalysiert als die unkatalysierte Reaktion. Bei dem Screening der Esterspaltung hat sich herausgestellt, dass die Aminos{\"a}ure Histidin essentiell f{\"u}r die katalytische Aktivit{\"a}t ist. Der beste Katalysator bei der Esterspaltung hat die Hydrolyse des Esters 345-mal schneller katalysiert als die unkatalysierte Reaktion. Bei beiden Reaktionen hat sich gezeigt, dass die Sequenz der Katalysatoren sehr wichtig f{\"u}r die Katalyse ist. So verringert z.B. bei der Esterhydrolyse der Austausch zweier Aminos{\"a}uren eine Verringerung der Aktivit{\"a}t von dem Faktor 294 auf den Beschleunigungsfaktor 35. Auch konnten beide Katalysereaktionen in w{\"a}ssrigem gepufferten L{\"o}sung durchgef{\"u}hrt werden. Damit ist es m{\"o}glich gewesen neue Oktapeptide f{\"u}r die Katalyse von Phosphat- und Esterspaltung zu finden und diese erfolgreich im Screening als auch in L{\"o}sung zu untersuchen.}, subject = {Organokatalyse}, language = {de} }