@phdthesis{Leicht2009,
  author    = {Leicht, Wolfgang},
  title     = {Wirkung von A20 auf die durch oxidiertes low density lipoprotein induzierte Apoptose bei Endothelzellen am Beispiel boviner Endothelzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-43691},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {A20 reduziert Apoptose in Endothelzellen verursacht durch oxidiertes low density lipoprotein},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rothhammer2008,
  author    = {Rothhammer, Veit},
  title     = {Wachstumsverhalten und Expansionskapazit{\"a}t humaner mesenchymaler Stammzellen aus Pankreas und Knochenmark},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29149},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Prim{\"a}re Nestin-positive adulte Stamm-/Vorl{\"a}uferzellen aus menschlichen Langerhans'schen Inseln besitzen einen mesenchymalen Charakter und das prinzipielle Potenzial zur in vitro-Differenzierung in Insulin produzierende Ph{\"a}notypen. Allerdings ist die Entwicklung effektiver Differenzierungsstrategien bisher noch nicht gelungen. Dies ist unter anderem durch das limitierte Wachstumsverhalten dieser Prim{\"a}rzellen in Kultur begr{\"u}ndet, das in der vorliegenden Arbeit ausf{\"u}hrlich charakterisiert wurde. So besitzt die Gesamtpopulation aus pankreatischen humanen Langerhansschen Inseln auswachsender Zellen (hIZ) ein begrenztes Wachstumspotenzial von im Mittel 19 Passagen. Diese Tatsache limitiert zum einen die Entwicklung von Protokollen zur Differenzierung dieser Zellen und f{\"u}hrt zum anderen zu einer Limitierung der Vision in vitro vermehrbaren und differenzierbaren Vorl{\"a}uferzellmaterials, das nach Differenzierung transplantiert werden und in vivo die beta-Zellfunktion ersetzen k{\"o}nnte. Vor diesem Hintergrund zeigt die vorliegende Arbeit anhand des Nestin-positiven und mesenchymalen Zellmodells der menschlichen Knochenmarksstammzelllinie hMSC-TERT weiterhin, dass sich eine gentechnisch induzierte transiente und stabile {\"U}berex-pression des wachstums- und proliferationsassoziierten Proteins p8 f{\"o}rdernd auf das Wachstumsverhalten dieser Zelllinie auswirkt. Dieser Effekt beruht, wie an stabil generierten p8-{\"u}berexprimierenden Zelllinien gezeigt werden konnte, zum einen auf der Steigerung der Proliferationsrate. Zum anderen ist das verbesserte Wachstumsverhalten jedoch auch auf eine bis dato unbekannte Verminderung der basalen Apoptoserate von hMSC-TERT zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Das Protein p8 konnte erstmals als molekularer Mediator des Wachstums und {\"U}berlebens mesenchymaler Nestin-positiver und zu beta-Zell{\"a}hnlichen Ph{\"a}notypen differenzierbarer Vorl{\"a}uferzellen charakterisiert werden. Es kann somit einen entscheidenden Beitrag zur L{\"o}sung des Problems begrenzten differenzierbaren Stammzellmaterials auf der Suche nach einer zellbasierten kurativen, breit und risikoarm einsetzbaren Therapiestrategie f{\"u}r den Diabetes mellitus leisten.},
  subject      = {Adulte Stammzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kudlich2003,
  author    = {Kudlich, Theodor},
  title     = {Verst{\"a}rkung Butyrat induzierter Apoptose in kolorektalen Karzinomzellen durch Aspirin und Tumor Nekrose Faktor alpha},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7164},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Epidemiologische Studien weisen auf einen protektiven Einfluß einer ballaststoffreichen Ern{\"a}hrung gegen{\"u}ber der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms hin. Die kurzkettige Fetts{\"a}ure Butyrat ist ein wichtiges Produkt bakterieller Fermentation von Ballaststoffen bzw. von unverdaubaren Kohlenhydraten im Kolon. Butyrat hat paradoxe Effekte auf Epithelzellen des Kolons: Haupternergietr{\"a}ger und Wachstumsstimulator normaler Mukosa einerseits, Proliferationshemmer und Apoptoseinduktor kolorektaler Karzinomzellen in vitro andererseits. Auch f{\"u}r NSAID wie Aspirin belegen epidemiologische Studien einen chemoprotektiven Effekt gegen{\"u}ber dem Kolonkarzinom. F{\"u}r das Zytokin TNFalpha werden einerseits apoptoseinduzierende Effekte f{\"u}r kolorektale Karzinomzellen in vitro beschrieben, jedoch gelten einige Kolonkarzinomzellinien als resistent gegen TNFalpha. Andererseits besitzt TNFalpha auch proinflammatorische und antiapoptotische Wirkung {\"u}ber Aktivierung des nukle{\"a}ren Faktors kappa B (NF-kappaB). In der vorliegenden Arbeit wurden die Einfl{\"u}sse sowohl von Aspirin als auch von TNFalpha auf die durch Butyrat induzierte Apoptose an humanen kolorektalen Karzinomzellinien untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein durchflußzytometrischer Annexin V - Propidiumjodid - Assay etabliert. Mit Hilfe dieses Assays konnte gezeigt werden, daß der Apoptose induzierende Effekt sich sowohl durch eine Kombination mit Aspirin als auch durch eine Kombination mit TNFalpha im Sinne einer additiven Wirkung steigern l{\"a}ßt. Der Einfluß von Butyrat auf die antiapoptotische Wirkung von TNFalpha {\"u}ber Modulation von NF-kappaB wurde in einem Electophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) untersucht. Die Verst{\"a}rkung der Butyrat-induzierten Apoptose durch eine Kombination mit TNFalpha ist mit einer Hemmung der TNFalpha induzierten Aktivierung von NF-kappaB assoziiert. In einem RNase Protection Assay war auf mRNA-Ebene keine Beeinflussung der NF-kappaB abh{\"a}ngigen antiapoptotischer Faktoren (TRAF-1 und -2, c-IAP1 und 2 und XIAP) durch Butyrat nachweisbar. Die Verst{\"a}rkung der Apoptose durch TNFalpha zeigt, daß Butyrat in seiner protektiven Wirkung in der Lage ist, neben einer direkten Beeinflussung der Kolonozyten auch auf k{\"o}rpereigene Signalwege zu wirken. Die Untersuchungen dieser Arbeit leisten einen Beitrag zur weiteren Kl{\"a}rung der molekularen Grundlagen der Butyratwirkung auf Kolonepithelzellen. Evtl. besteht in Zukunft die M{\"o}glichkeit, Butyrat als adjuvantes Therapeutikum bei Pr{\"a}vention und Therapie kolorektaler Karzinome zu verwenden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kuss2000,
  author    = {Kuß, Andreas},
  title     = {Untersuchungen zur CD40 induzierten Expression von A1 in B-Lymphozyten der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-1669},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {Stimulation von unreifen B-Lymphozyten der Maus {\"u}ber den Antigenrezeptor f{\"u}hrt zu Wachstumsstopp und Apoptose. Eine gleichzeitige Stimulation {\"u}ber CD40 bewirkt die Aufrechterhaltung der Proliferation und sch{\"u}tzt die Zellen vor programmiertem Zelltod. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Stimulation {\"u}ber CD40 die Genexpression von A1 - einem antiapoptotischen Mitglied der Bcl2-Proteinfamilie - in prim{\"a}ren B-Lymphozyten aus M{\"a}usen anregt. Die CD40 Abh{\"a}ngigkeit der A1 Expression wurde in WEHI 231 Lymphomzellen, einem Modellsystem f{\"u}r unreife B-Lymphozyten, best{\"a}tigt. Um das Potential von A1 in den BZR-abh{\"a}ngigen Prozessen Wachstumsstopp und Apoptose zu untersuchen, wurden WEHI 231 Zellen mit A1 transduziert. Die cDNA von A1 wurde mittels rekombinanten, replikationsdefekten Retroviren eingeschleust. Positive Populationen wurden {\"u}ber chim{\"a}re Marker aus Gelbfluoreszenzprotein und Zeocin Resistenzprotein, deren Expression {\"u}ber eine "internal ribosomal entry site" (IRES) an die Expression des Testgens gekoppelt war, selektioniert. Nach Stimulation der A1 transduzierten Zellen {\"u}ber den BZR wiesen diese eine gr{\"o}ßere {\"U}berlebensrate auf als Zellen der entsprechenden Kontrollpopulation. Dabei hatte die konstitutive Expression von A1 jedoch keinerlei Einfluß auf den durch BZR Stimulation hervorgerufenen Zellzyklusarrest. Dieses Ergebnis erkl{\"a}rt sich durch die Tatsache, dass A1 alleine nicht in der Lage war, die durch den BZR negativ regulierte Expression von c-myc RNA zu verhindern. Auch der BZR-abh{\"a}ngige Aktivit{\"a}tsverlust eines NFkB-abh{\"a}ngigen Luciferasereporters wurde durch A1 alleine nicht verhindert. Die {\"U}berexpression von induzierbarem cMyc-ER in A1 transduzierten Zellen, um damit durch parallele Induktion des ektopischen cMyc-ER den BZR-induzierten Verlust von cMyc auszugleichen, f{\"u}hrte nicht zur Wiederherstellung der Proliferationsf{\"a}higkeit dieser Populationen. Ektopisches cMyc-ER hatte im Gegenteil selbst eine proliferationshemmende und apoptotische Wirkung, die von A1 unbeeinflusst blieb. Untersuchungen zur Funktionsweise von A1 zeigten, dass es den Abbau des Caspasesubstrates Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), die Aktivierung der Caspase 7, aber auch die Freisetzung radikalischer Sauerstoffverbindungen aus den Mitochondrien unterdr{\"u}ckte. Das CD40-Signal scheint sich also oberhalb von A1 in zwei Hauptkomponenten aufzuteilen, wovon eine die Proliferationsf{\"a}higkeit aufrecht erh{\"a}lt, w{\"a}hrend die andere das {\"U}berleben der Zellen sichert. A1 ist allem Anschein nach f{\"u}r letztere von zentraler Bedeutung.},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hassel2003,
  author    = {Hassel, Jessica C.},
  title     = {Untersuchungen zur Apoptoseregulation durch die Melanom induzierende Rezeptortyrosinkinase Xmrk},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11319},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {{\"U}berexpression der konstitutiv aktiven Rezeptortyrosinkinase Xmrk im Zahnkarpfen Xiphophorus f{\"u}hrt zur Ausbildung maligner Melanome. Expressionsstudien in transgenen Medaka-Fischen haben gezeigt, daß Xmrk allerdings nur in bestimmten Geweben wie Hirn, Epithelien, Auge und Pigmentzellen zur Tumorbildung f{\"u}hrt. Zellen, die durch Xmrk transformiert werden k{\"o}nnen, scheinen somit {\"u}ber entsprechende Komponenten der durch Xmrk induzierten intrazellul{\"a}ren Signaltransduktion verf{\"u}gen zu m{\"u}ssen. Bisher wurde eine Reihe von Signalproteinen identifiziert, die von Xmrk rekrutiert und aktiviert werden. Dazu geh{\"o}ren die PLC-g, die Adapterproteine Shc und Grb2, die PI3K, die Fyn-Kinase aus der Familie der Src-Kinasen und der Transkriptionsfaktor STAT5. Um die Signaltransduktion von Xmrk in induzierbarer Form untersuchen zu k{\"o}nnen, wurde eine mit EGF stimulierbare Rezeptorchim{\"a}re HER-mrk, deren extrazellul{\"a}rer Anteil vom humanen EGF-R und deren intrazellul{\"a}rer Anteil von Xmrk stammt, in der IL-3 abh{\"a}ngigen murinen pro-B-Zellinie Ba/F3 exprimiert. EGF-Stimulation dieser als BaF Hm bezeichneten Zellen f{\"u}hrt zu IL-3 unabh{\"a}ngigem Wachstum und zu Langzeit{\"u}berleben. Stimulation des aus der gleichen Genfamilie stammenden EGF-Rezeptors hingegen, wird er in Ba/F3 Zellen exprimiert, kann kein Langzeit{\"u}berleben vermitteln. Erste Untersuchungen zeigten, daß das durch HER-mrk vermittelte Langzeit{\"u}berleben in Ba/F3 Zellen nicht auf einer h{\"o}heren Rezeptorexpression verglichen mit den EGF-R exprimierenden Zellen beruht. Allerdings korreliert die Rezeptordichte mit der DNA-Syntheseleistung der Ba/F3 Zellen. Durch verschiedene carboxyterminal verk{\"u}rzte HER-mrk Rezeptormutanten wurde eine unterschiedliche Anzahl von Substratbindungsstellen von Xmrk deletiert. Expression dieser HER-mrk Rezeptormutanten in Ba/F3 Zellen zeigte, daß f{\"u}r die Ausl{\"o}sung der Replikation der DNA keine C-terminale Substratbindungsstelle notwendig ist, w{\"a}hrend f{\"u}r eine Vollendung der Zellteilung mit Zellvermehrung und f{\"u}r Langzeit{\"u}berleben zwei membrannahe Substratbindungsstellen ausreichend sind. Der Vergleich der durch die verschiedenen Rezeptoren induzierten Signalwege bzw. der Substratinteraktionen von HER-mrk, seinen Mutanten und dem EGF-R gab Hinweise auf f{\"u}r die Antiapoptose entscheidende Signalwege. Untersuchungen zur Aktivierung von STAT1, 3 und 5 zeigten, daß HER-mrk zu einer Aktivierung aller drei STAT-Proteine f{\"u}hrt, w{\"a}hrend der EGF-R in Ba/F3 Zellen nur STAT1 und 3, nicht aber STAT5 aktivieren kann. Die HER-mrk Rezeptormutanten zeigten, daß f{\"u}r die Aktivierung von STAT5 durch HER-mrk keine carboxyterminale Substratbindungsstelle notwendig ist, diese aber m{\"o}glicherweise durch Stabilisierung der Rezeptorbindung seine Aktivierung verst{\"a}rken. F{\"u}r die Aktivierung von STAT1 und 3 hingegen sind carboxyterminale Substratbindungsstellen entscheidend. Das f{\"u}r ein antiapoptotisches Protein kodierende STAT5-Zielgen bcl-X wurde als HER-mrk Zielgen identifiziert. Auch die schw{\"a}chere STAT5 Aktivierung durch die trunkierte HER-mrk Rezeptormutante Hm delta1006 hatte eine bcl-X Transkription zur Folge, w{\"a}hrend der EGF-R bcl-X nicht induzierte. Untersuchungen weiterer antiapoptotischer Signalwege zeigten, daß die mrk-Kinase sowie ihre Rezeptormutante Hm delta1006 im Gegensatz zum EGF-R auch zu einer Induktion von bcl-2 f{\"u}hren. Da diese Mutante kein Langzeit{\"u}berleben vermittelt, ist somit die Induktion der Genexpression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-XL und Bcl-2 nicht ausreichend f{\"u}r Antiapoptose. Es bedarf somit der Kombination mehrerer antiapoptotischer Signalwege, um Langzeit{\"u}berleben zu sichern. Expression der Rezeptorchim{\"a}re HER-mrk in murinen Melanozyten f{\"u}hrt bei Stimulation der mrk-Kinase zur Transformation der Zellen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine starke Induktion von bcl-X nach HER-mrk Stimulation in den Melanozyten nachgewiesen werden. Bei der Untersuchung humaner Melanomzellinien, die in der Expression verschiedener Rezeptortyrosinkinasen oft ein sehr unterschiedliches Muster zeigen, konnte eine konstitutive Aktivit{\"a}t von STAT5 in allen untersuchten Zellinien nachgewiesen werden, w{\"a}hrend STAT1 und 3 nur eine schwache und inhomogene Basalaktivit{\"a}t aufwiesen. Es zeigt sich folglich ein {\"a}hnliches Bild wie im Xiphophorus-Melanom, in dem ausschließlich STAT5 konstitutiv aktiv ist. Die untersuchten humanen Melanomzellinien zeigten durchweg eine Expression von Bcl-XL. Andere Signalwege wie z.B. die Aktivierung der MAPK hingegen zeigten ein heterogenes Muster bei den verschiedenen Zellinien. Erste Experimente in A375 Zellen deuten darauf hin, daß die Expression von dominant negativem STAT5 zur Reduktion der bcl-X Transkription und zur Apoptose der Zellen f{\"u}hrt (Wellbrock, unver{\"o}ffentlicht). Der STAT5/Bcl-XL Signalweg scheint folglich ganz entscheidend f{\"u}r die Antiapoptose von Melanomen zu sein.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mackert2005,
  author    = {Mackert, Katrin},
  title     = {Untersuchungen zur Apoptose durch das Kontakthapten NiCl 2 in humanen Nabelschnurendothelzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16511},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Ziel unserer Untersuchungen war es, herauszufinden, ob das Kontakthapten und Umweltgift Nickelchlorid im Vergleich zum etablierten Apoptoseinduktor TNF programmierten Zelltod in Endothelzellen ausl{\"o}sen kann. In Gegenwart des Proteinsyntheseinhibitors Cycloheximid sowie des Transkritionsinhibitors Actinomycin D zeigte sich eine dosisabh{\"a}ngige Zunahme der Apotposerate, die offenbar eine Inhibition proteinsyntheseabh{\"a}ngiger und somit vor Apoptose sch{\"u}tzender Mechanismen erfordert. Die Synthese dieser zytoprotektiven Proteine ist von einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB abh{\"a}ngig, wie es auch nach Exposition mit Nickel beobachtet wird. Zur Untersuchung der Mechanismen der NiCl-vermittelten Apoptose setzten wir weiterhin den Caspaseinhibitor Z-VADfmk ein; dieser blockierte die NiCl/CHX-vermittelte DNA-Fragmentation und Apoptose vollst{\"a}ndig. Im Rahmen physiologischer wie auch pathophysiologischer Vorg{\"a}nge werden Endothelzellen oxidativem Streß in Form reaktiver Sauerstoffradikale ausgesetzt, die zu einer Heraufregulation von Fas und seines Liganden FasL, welche einen bedeutende Rolle bei der Initiierung des programmierten Zelltods spielen, f{\"u}hren. Nickel bewirkt {\"a}hnlich wie freie Sauerstoffradikale eine Heraufregulation beider Parameter, erfordert hierf{\"u}r aber die Gegenwart von CHX. Weiterhin wurde der Einfluß der Mitogen-aktivierbaren (MAP-)-Kinase p38 auf die NiCl-vermittelte DNA-Fragmentation studiert. P38 wird nach Exposition mit Nickel, {\"a}hnlich wie nach Stimulation mit TNF, aktiviert; eine Hemmung dieser Kinase mit dem pharmakologischen Inhibitor SB 202190 steigert die Nickelchlorid-induzierte Apoptoserate. Zusammenfassend belegt diese Studie, daß Nickel, welches als Kontaktallergen, als Umweltgift sowie als Bestandteil mancher Prothesematerialien im Kontext der Biokompatibilit{\"a}t medizinisch relevant sein kann, {\"u}ber weitgehend noch undefinierte Signalwege DNA-Fragmentation und Apoptose von prim{\"a}ren humanen Endothelzellen vermittelt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stocker2003,
  author    = {Stocker, Hartmut},
  title     = {Untersuchungen zum Pathomechanismus des T-Helferzellverlusts bei der HIV-Infektion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12052},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Der Pathomechanismus des T-Helferzellverlusts bei der HIV-Infektion ist bisher ungekl{\"a}rt. Diese Arbeit zeigt, dass prim{\"a}re, HIV-uninfizierte CD4+ Zellen in Kontakt mit HIV-infizierten Zellen zugrundegehen. Zur Aufkl{\"a}rung des Mechanismus dieses Zelltodes wurden einzelne Schritte der Zellfusion zwischen infizierten und uninfizierten Zellen mit Antik{\"o}rpern und Peptiden blockiert, und die Auswirkung dieser Blockade auf den Zelltod bestimmt. Dabei zeigte sich dass die Blockade jedes Schritts der Fusion von nicht-infizierten und infizierten Zellen den Zelltod der uninfizierten Zellen verhindert. Weiter wurde gezeigt, dass im Verlauf des Zelluntergangs Apoptose auftritt, diese aber f{\"u}r den Zellverlust keine notwendige Voraussetzung ist.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{DeDonno2020,
  author    = {De Donno, Francesco},
  title     = {Tyrosinkinaseinhibitoren in der Therapie des oralen Plattenepithelkarzinoms - In vitro Evaluation zur Wirksamkeit von Afatinib, Volasertib und Nintedanib in Kombination mit Cisplatin und SMAC-Mimetics},
  doi       = {10.25972/OPUS-21157},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-211574},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Mit einer weltweiten Inzidenz von etwa 600.000 Neuerkrankten pro Jahr geh{\"o}rt das orale Plattenepithelkarzinom zu den sechs h{\"a}ufigsten malignen Tumorerkrankungen des Menschen. Zur Behandlung operabler Tumoren der Stadien III-IVb hat sich hingegen die multimodale Therapie mit prim{\"a}r operativem Vorgehen, gegebenenfalls mit nachfolgender adjuvanter Radiatio beziehungsweise Radiochemotherapie, etabliert. Beim Vorhandensein von Fernmetastasen hingegen ist das Therapiekonzept als palliativ einzustufen. W{\"a}hrend sich f{\"u}r die adjuvante, kurativ intendierte Radiochemotherapie die Verwendung von Cisplatin oder cisplatinhaltiger Wirkstoffe etabliert hat, stellen seit einigen Jahren selektive Wirkstoffe wie Nivolumab und Cetuximab eine Alternative zur Cisplatin-Anwendung im palliativen Setting dar. F{\"u}r die medikament{\"o}se Therapie des fortgeschrittenen oralen Plattenepithelkarzinoms scheinen daher neue rationale Therapieans{\"a}tze notwendig zu sein. Besonders ein hohes Maß an Toxizit{\"a}t sowie die individuelle Resistenzbildung verm{\"o}gen den Therapieerfolg der herk{\"o}mmlichen Chemotherapie zu kompromittieren. Spezifisch wirksame sogenannte "targeted agents" binden RTK und blockieren somit die nachgeschaltete Signalkaskade. In der vorliegenden Studie kam es zur Anwendung der TKI Afatinib, Volasertib und Nintedanib in alleiniger Anwendung sowie Kombinationstherapie mit Cisplatin und dem Smac-mimetic LCL-161. Die Analyse der Wirksamkeit oben genannter Stoffe erfolgte durch eine In-vitro-Evaluation an f{\"u}nf Zelllinien des humanen Plattenepithelkarzinoms der Kopf- und Halsregion. Nach semiquantitativem Expressionsnachweis der Zielstrukturen erfolgte die Stimulation der Zellen mittels spezifischer Verd{\"u}nnungsreihen in Mono- und Kombinationstherapie. Folgend wurden auf der Basis von Zellzahlanalysen, Kristallviolettassays und der Erstellung von Dosis-Wirkungskurven zelllinienspezifische IC50- beziehungsweise IC20-Werte ermittelt, statistisch ausgewertet und miteinander verglichen. Die Anwendung von Afatinib in Monotherapie zeigte in der vorliegenden Studie keine signifikant erh{\"o}hte Zytoreduktion im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Cisplatin. Auch ein Zusatz von Cisplatin zur Anwendung ergab keinen erwarteten synergistischen Effekt. Die Anwendung von Nintedanib in Monotherapie zeigte in der Analyse keine signifikanten Vorteile gegen{\"u}ber einer alleinigen Cisplatinanwendung. Auf der Basis der Ergebnisse der vorausgegangenen Expressionsanalysen scheint der FGFR-2 eine {\"u}bergeordnete Rolle zu spielen, da hier partiell von einer verst{\"a}rkten Wirksamkeit auszugehen ist. Weiterhin scheint gegen{\"u}ber selektiven Angiogeneseinhibitoren kein Vorteil f{\"u}r Nintedanib zu bestehen. Betrachtet man die Kombinationsanwendung von Nintedanib mit Cisplatin so fallen sowohl synergistische wie auch partiell antagonistische Effekte im Vergleich zur Cisplatin-Monotherapie auf. Diese k{\"o}nnen durch die heterogene Expression der Zielstrukturen allein nicht erkl{\"a}rt werden, sodass hier weiterf{\"u}hrende Untersuchungen sinnvoll w{\"a}ren. Bei der Anwendung von Volasertib konnte f{\"u}r alle Zelllinien eine sehr deutliche Zytoreduktion erzielt werden, was durch generell erh{\"o}hte Expressionsraten erkl{\"a}rbar scheint. Sie manifestierte sich zudem in deutlich erniedrigten mittleren inhibitorischen Konzentrationen der Monotherapie gegen{\"u}ber einer alleinigen Cisplatin-Anwendung. Betrachtet man die Kombinationsanwendung von Volasertib mit Cisplatin imponierten f{\"u}r alle Zelllinien erstaunlicherweise sogar schlechtere Ansprechraten verglichen mit der Volasertib-Monotherapie. Hier k{\"o}nnte man von einer inhibierenden Wechselwirkung der Wirkstoffe ausgehen. Diese Tatsache macht weiterf{\"u}hrende Untersuchung zur Anwendung von Volasertib in Monotherapie attraktiver als die jeweilige Kombinationsanwendung. Die Kombinationsanwendungen von LCL-161 mit Afatinib beziehungsweise Volasertib wiesen keine signifikant erh{\"o}hten zytoreduktiven Effekte auf. Hingegen waren die Untersuchungsergebnisse der Kombinationsanwendung des verwendeten Smac-Analogons und Nintedanib bemerkenswert. In vier von f{\"u}nf Zelllinien sorgte ein LCL-161-Zusatz f{\"u}r eine signifikant erh{\"o}hte Zytoreduktion. Eine zus{\"a}tzlich zur Angiogeneseinhibition durch Nintedanib induzierte Apoptoseinduktion in Kombination mit der Apoptosesensibilisierung durch LCL-161 k{\"o}nnte eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung dieser Beobachtung darstellen. Aufgrund der sehr heterogenen Ergebnisse dieser Studie mit partiell synergistischen aber auch antagonistischen Effekten l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass alle drei verwendeten TKI aktuell keine vielversprechende Alternative zu der herk{\"o}mmlichen Chemotherapie darstellen. Diese Heterogenit{\"a}t verdeutlicht auch, dass die Suche nach individuellen, zielgerichteten medikament{\"o}sen Therapieans{\"a}tzen essenziell bleibt. Hierbei k{\"o}nnten Smac-Analoge ein vielversprechendes Feld weiterf{\"u}hrender experimenteller und klinischer Studien er{\"o}ffnen.},
  subject      = {Tyrosinkinaseinhibitoren},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wang2006,
  author    = {Wang, Dapeng},
  title     = {The mechanism of glucocorticoid induced murine thymocyte and peripheral T cell apoptosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17317},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Glucocordicoide sind kleine lipophile Verbindungen, die viele biologische Effekte verursachen, wenn sie an den intrazellul{\"a}ren Glukokortikoidrezeptor (GR) binden. Dieser wandert wiederum in den Nucleus, um dort direkt oder indirekt die Transkription der Gene zu regulieren. Glukokortikoide sind der Grundstein in der Behandlung f{\"u}r eine Anzahl von h{\"a}matologischen b{\"o}sartigen Erkrankungen, wie Leuk{\"a}mie, Lymphome und Myelome. In der Literatur wird beschrieben, dass Glukokortikoide {\"u}ber die Vermittlung von Apoptose wirken.die Wirkung. Trotz der enormen Fortschritte im Verst{\"a}ndnis des regulierten Zelltodes, ist der genaue Mechanismus, den Glukokortikoide bei der Apoptose vermitteln, unbekannt. Die Daten, die bis jetzt erzielt wurden, deuten stark darauf hin, dass Gentransaktivierung durch den GR f{\"u}r den Beginn der durch Glukokortikoide verursachten Thymozytenapoptose verantwortlich ist. Außerdem wurde gezeigt, dass das multikatalytische Proteasom, einige Mitglieder der BCL2-Familie, {\"A}nderungen im Kalziumfluss sowie Caspasen eine wichtige Rolle in der Durchf{\"u}hrungsphase des durch Glukokortikoide vermittelten Zelltodes spielen Jedoch ist die genaue Reihenfolge dieses Prozesses bisher nicht bekannt. Ein Hauptschwierigkeit der gegenw{\"a}rtigen Diskussion entsteht aus der Tatsache, dass unterschiedliche Zellarten, wie Thymozyten, reife T-Zellen und Lymphomzellen verglichen werden, ohne ihre unterschiedlichen Eigenschaften und Genexpressionsprofile zu beachten. Obwohl angenommen wird, dass Glukokortikoide Apoptose {\"u}ber einen konservierten Mechanismus, wird dies nicht durch irgendwelche Daten unterst{\"u}tzt. In anderen Worten, es ist m{\"o}glich, dass Apoptose in Thymozyten, reifen T-Zellen und Lymphomzellen {\"u}ber unterschiedliche Signalwege vermittelt wid. Wir fragten uns daher, ob ein einzelner durch Glukokoritkoide eingeleiteter Signaltransduktionsweg daf{\"u}r verantwortlich ist, dass Apoptose in allen T-Lamphozytenarten eingeleitet wird, oder ob noch andere Signalwege existieren. Daher verglichen wir die Rolle des Proteasomes, verschiedener Caspasen, des lysosomalen Kompartements und anderer Faktoren in der durch Glukokortikoide induzierten Apoptose in Mausthymozyten und pepripheren T-Zellen sowie T-ALL Lymphomzellen. Unsere Entdeckungen zeigen, dass die Anfangsphase der durch Glukokortikoide induzierten Apoptose unabh{\"a}ngig von der Differenzierungsstadien der Zelle ist. Apoptose wird sowohl in Thymozyten als auch in reifen T-Zellen durch den GR vermittelt und ist von der Gentranskription abh{\"a}ngig. Im Gegensatz dazu unterscheidet sich die Durchf{\"u}hrungsphase erheblich in ihren Anforderungen f{\"u}r eine Anzahl von Signaltransduktionskomponenten zwischen Thymozyten und peripheren T-Zellen. W{\"a}hrend in Thymozyten das Proteasom, die Caspasen 3, 8 und 9 sowie Cathepsin B eine wichtige Rolle in durch Glukokortikoide induzierten Zelltod spielen, sind diese Faktoren f{\"u}r die Induktion des Zell-Todes in peripheren T- Zellen entbehrlich. Im Gegensatz dazu scheinen {\"A}nderungen in der Expression und intrazellul{\"a}ren Lokalisation von Mitgliedern der Bcl-2 Familie nicht zum durch Glukokortikoide induzierten Zellltod beitzutragen, egal um welchen Zelltyp es sich handelt. Wir haben beobachtet, dass eine Behandlung von Thymozyten mit Glukokortikoiden zu einer Aktivierung der lysosomalen Protease Cathepsin B f{\"u}hrt. Dies ist ein essentieller Schritt zur Einleitung von Apoptose durch Glukortikoide und zeigt zum ersten Mal, dass der lysosomale Amplifikationsloop in diesen Prozess involviert ist. Die Analyse des durch Glukokortikoide induzierten Zelltodes in verschiedenen T-ALL Zelllinien deutet darauf hin, dass die durch Glukokortikoide induzierten Signalwege in Thymozyten und allen Lymphonzelllinien aber nicht in peripheren T Zellen {\"u}bereinstimmen. Da die hoch-dosierte Glukokortikoidbehandlung eine wichtige Rolle in der Behandlung von hematologischen b{\"o}sartigen Erkrankungen spielt, k{\"o}nnen unsere Beobachtungen eine Grundlage f{\"u}r eine neue Anti-Krebs-Stragie bilden, die darauf ausgelegt ist, spezifisch Tumorzellen zu eliminieren aber reife T-Zellen unber{\"u}hrt lassen.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Jordan2001,
  author    = {Jordan, Bruce},
  title     = {The identification of NRAGE},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1180090},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {The inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) have been shown to interact with a growing number of intracellular proteins and signalling pathways in order to fulfil their anti-apoptotic role. In order to investigate in detail how the avian homologue ITA interfered with both TNF induced apoptosis and the NGF mediated differentiation in PC12 cells, a two hybrid screen was performed with a PC12 library using ITA as a bait. The screen resulted in the identification of several overlapping fragments of a previously unknown gene. The complete cDNA for this gene was isolated, the analysis of which revealed a high homology with a large family of tumour antigens known as MAGE (melanoma associated antigens). This newly identified member of the MAGE family, which was later named NRAGE, exhibited some unique characteristics that suggested for the first time a role in normal cellular physiology for this protein family. MAGE proteins are usually restricted in their expression to malignant or tumour cells, however NRAGE was also expressed in terminally differentiated adult tissue. NRAGE also interacted with the human XIAP in direct two-hybrid tests. The interactions observed in yeast cells were confirmed in mammalian cell culture, employing both coimmunoprecipitation and mammalian two-hybrid methods. Moreover, the results of the coimmunoprecipitation experiments indicated that this interaction requires the RING domain. The widely studied 32D cell system was chosen to investigate the effect of NRAGE on apoptosis. NRAGE was stably transduced in 32D cells, and found to augment cell death induced by the withdrawal of Interleukin-3. One reason for this reduced cell viability in NRAGE expressing cells could be the binding of endogenous XIAP, which occurred inducibly after growth factor withdrawal. Interestingly, NRAGE was able to overcome the protection afforded to 32D cells by the exogenous expression of human Bcl-2. Thus NRAGE was identified during this research doctorate as a novel pro-apoptotic, IAP-interacting protein, able to accelerate apoptosis in a pathway independent of Bcl-2 cell protection.},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {en}
}