@phdthesis{RombachgebGrosso2024,
  author    = {Rombach [geb. Grosso], Franziska},
  title     = {Der Interaktionsrezeptor des Masernvirus auf h{\"a}matopoetischen Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-35339},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-353394},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das Masernvirus (MV) kann in Erkrankten eine schwere, langanhaltende Immunsuppression verursachen, wodurch Infektionen mit opportunistischen Pathogenen beg{\"u}nstigt werden. Diese basiert auf einer Paralyse der h{\"a}matopoetischen Zellen, welche das Virus durch Kontakt eines viralen Glykoproteinkomplexes zu einem unbekannten RezeptorX auf der Zell- Oberfl{\"a}che induzieren kann. Kerncharakterisitika hiervon sind unter anderem die Herabregulation der Akt-Kinase-Phosphorylierung, die Inhibition der zellul{\"a}ren Proliferation und die Aktivierung der neutralen Sphingomyelinase 2 (NSM2). In einem kinetischen Phosphoproteom konnten zwei potentielle Interaktionsrezeptoren des MV identifiziert werden: CD43 und P2X3. Das hochglykosylierte Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}l CD43 ist auf h{\"a}matopoetischen Zellen ubiquit{\"a}r exprimiert und reguliert in T-Zellen deren {\"U}berleben, Proliferation, Aktivierung, Migration und Adh{\"a}sion. P2X3 wird in h{\"a}matopoetischen Zellen nur in geringem Maße exprimiert. Seine funktionelle Bedeutung ist in diesem Kompartiment nicht bekannt. Beide Kandidaten wurden mittels CRISPR/Cas9 Verfahren einzeln oder kombiniert aus Jurkat-T-Zellen ablatiert, welche nachfolgend nach MV-Kontakt hinsichtlich der oben erw{\"a}hnten MV-modulierten Parameter getestet wurden. Zus{\"a}tzlich wurden iso- und allosterische P2X3-Inhibitoren an prim{\"a}ren und Jurkat-T-Zellen verwendet, um dessen Rolle in Ca2+-Mobilisierung und Proliferation nach T-Zell-Rezeptor Co-Stimulation zu analysieren. Die genetische Depletion beider Rezeptor-Kandidaten verringerte die Effekte des MV auf alle getesteten Parameter signifikant, was darauf hindeutet, dass beide Proteine entscheidend an der T-Zell-Suppression beteiligt sind. W{\"a}hrend die isosterische Inhibition von P2X3 keinen Effekt hatte, wurde die Proliferation prim{\"a}rer T-Zellen durch dessen allosterische Inhibition vor Co-Stimulation fast verdoppelt und die Effizienz der Ca2+-Mobilisierung in Jurkat- und prim{\"a}ren T-Zellen signifikant erh{\"o}ht. In P2X3-depletierten Jurkat-Zellen hingegen war die Ca2+-Mobilisierung nach Stimulation signifikant geringer als in WT-Zellen. In dieser Arbeit konnten zwei wichtige Mediatoren der MV induzierten T-Zell-Suppression identifiziert werden. Vor allem P2X3, dessen Expression, Regulation und funktionelle Bedeutung im h{\"a}matopoetischen Kompartiment noch nicht erforscht wurde, k{\"o}nnte ein vielversprechender Kandidat f{\"u}r eine antivirale Therapie darstellen, da ein klinisch getesteter P2X3-Inhibitor bereits verf{\"u}gbar ist.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Landwehr2023,
  author    = {Landwehr, Laura-Sophie},
  title     = {Steroid Hormones and Cancer Immunity - learning from Adrenocortical Carcinoma},
  doi       = {10.25972/OPUS-25189},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251895},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare, but highly aggressive endocrine malignancy. Tumor-related hypercortisolism is present in 60 \% of patients and associated with worse outcome. While cancer immunotherapies have revolutionized the treatment of many cancer entities, the results of initial studies of different immune checkpoint inhibitors in ACC were heterogeneous. Up to now, five small clinical trials with a total of 121 patients have been published and demonstrated an objective response in only 17 patients. However, one of the studies, by Raj et al., reported a clinically meaningful disease control rate of 52 \% and a median overall survival of almost 25 months suggesting that a subgroup of ACC patients may benefit from immunotherapeutic approaches. Following the hypothesis that some ACCs are characterized by a glucocorticoid-induced T lymphocytes depletion, several studies were performed as part of the presented thesis. First, the immune cell infiltration in a large cohort of 146 ACC specimens was investigated. It was demonstrated for the first time, and against the common assumption, that ACCs were infiltrated not only by FoxP3+ regulatory T cells (49.3 \%), but also that a vast majority of tumor samples was infiltrated by CD4+ TH cells (74 \%) and CD8+ cytotoxic T cells (84.3 \%), albeit the immune cell number varied heterogeneously and was rather low (median: 7.7 CD3+ T cells / high power field, range: 0.1-376). Moreover, the presence of CD3+-, CD4+- and CD8+ ACC-infiltrating lymphocytes was associated with an improved recurrence-free (HR: 0.31 95 \% CI 0.11-0.82) and overall survival (HR: 0.47 96 \% CI 0.25-0.87). Particularly, patients with tumor-infiltrating CD4+ TH cells without glucocorticoid excess had a significantly longer overall survival compared to patients with T cell-depleted ACC and hypercortisolism (121 vs. 27 months, p = 0.004). Hence, the impact of glucocorticoids might to some extent be responsible for the modest immunogenicity in ACC as hypercortisolism was reversely correlated with the number of CD4+ TH cells. Accordingly, CD3+ T cells co-cultured with steroidogenic NCI-H295R ACC cells demonstrated in vitro an enhanced anti-tumoral cytotoxicity by secreting 747.96 ±225.53 pg/ml IFN-γ in a therapeutically hormone-depleted microenvironment (by incubation with metyrapone), versus only 276.02 ±117.46 pg/ml IFN-γ in a standard environment with glucocorticoid excess. Other potential biomarkers to predict response to immunotherapies are the immunomodulatory checkpoint molecules, programmed cell death 1 (PD-1) and its ligand PD-L1, since both are targets of antibodies used therapeutically in different cancer entities. In a subcohort of 129 ACCs, expressions of both molecules were heterogeneous (PD-1 17.4 \%, range 1-15; PD-L1 24.4 \%, range 1 - 90) and rather low. Interestingly, PD-1 expression significantly influenced ACC patients´ overall (HR: 0.21 95 \% CI 0.53-0.84) and progression- free survival (HR: 0.30 95 \% CI 0.13-0.72) independently of established factors, like ENSAT tumor stage, resection status, Ki67 proliferation index and glucocorticoid excess, while PD-L1 had no impact. In conclusion, this study provides several potential explanations for the heterogeneous results of the immune checkpoint therapy in advanced ACC. In addition, the establishment of PD-1 as prognostic marker can be easily applied in routine clinical care, because it is nowadays anyway part of a detailed histo-pathological work-up. Furthermore, these results provide the rationale and will pave the way towards a combination therapy using immune checkpoint inhibitors as well as glucocorticoid blockers. This will increase the likelihood of re-activating the immunological anti-tumor potential in ACC. However, this will have to be demonstrated by additional preclinical in vivo experiments and finally in clinical trials with patients.},
  subject      = {Steroidhormon},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Eckert2023,
  author    = {Eckert, Ina-Nathalie},
  title     = {Molecular markers of myeloid-derived suppressor cells and their functional role for homing and in disease models in mice},
  doi       = {10.25972/OPUS-31997},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-319974},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {MDSCs are suppressive immune cells with a high relevance in various pathologies including cancer, autoimmunity, and chronic infections. Surface marker expression of MDSCs resembles monocytes and neutrophils which have immunostimulatory functions instead of suppressing T cells. Therefore, finding specific surface markers for MDSCs is important for MDSC research and therapeutic MDSC manipulation. In this study, we analyzed if the integrin VLA-1 has the potential as a novel MDSC marker. VLA-1 was expressed by M-MDSCs but not by G-MDSCs as well as by Teff cells. VLA-1 deficiency did not impact iNOS expression, the distribution of M-MDSC and G-MDSC subsets, and the suppressive capacity of MDSCs towards na{\"i}ve and Teff cells in vitro. In mice, VLA-1 had no effect on the homing capability of MDSCs to the spleen, which is a major reservoir for MDSCs. Since the splenic red pulp contains collagen IV and VLA-1 binds collagen IV with a high affinity, we found MDSCs and Teff cells in this area as expected. We showed that T cell suppression in the spleen, indicated by reduced T cell recovery and proliferation as well as increased apoptosis and cell death, partially depended on VLA-1 expression by the MDSCs. In a mouse model of multiple sclerosis, MDSC injection prior to disease onset led to a decrease of the disease score, and this effect was significantly reduced when MDSCs were VLA-1 deficient. The expression of Sema7A by Teff cells, a ligand for VLA-1 which is implicated in negative T cell regulation, resulted in a slightly stronger Teff cell suppression by MDSCs compared to Sema7A deficient T cells. Live cell imaging and intravital 2-photon microscopy showed that the interaction time of MDSCs and Teff cells was shorter when MDSCs lacked VLA 1 expression, however VLA-1 expression had no impact on MDSC mobility. Therefore, the VLA-1-dependent interaction of MDSC and Teff cells on collagen IV in the splenic red pulp is implicated MDSC-mediated Teff cell suppression.},
  subject      = {Immunologie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Freitag2018,
  author    = {Freitag, Benjamin},
  title     = {Prognostischer Einfluss der systemischen Immunsuppression bei Patienten mit hochgradigem Gliom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167094},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Beim Glioblastoma multiforme als Neoplasie des zentralen Nervensystems mit sehr schlechtem Outcome sind sowohl auf zellul{\"a}rer als auch auf humoraler Ebene verschiedene Tumor-Escape-Mechanismen beschrieben. Zur umfassenden Charakterisierung des systemischen Immunstatus wurden bei 61 Patienten mit hochgradigem Gliom entsprechend WHO °III und °IV 30 h{\"a}matologische und 36 Plasmamarker pr{\"a}- und postoperativ sowie im Vergleich mit einer Kontrollgruppe untersucht. Periphere myeloide und plasmazytoide dendritische Zellen zirkulieren im peripheren Blut in reduzierten Frequenzen, postoperativ ist dies nur noch bei den plasmazytoiden dendritschen Zellen festzustellen. Die durchflusszytometrische Ph{\"a}notypisierung der dendritschen Zellen ergibt sowohl nativ als auch nach in vitro-Stimulation einen funktionell intakten Ph{\"a}notyp. Eine Leukozytose und Neutrophilie mit erh{\"o}hter Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio ist {\"u}berwiegend durch die perioperative Dexamethason-Applikation zu erkl{\"a}ren. Im Gegensatz hierzu korreliert die Lymphopenie insbesondere der T-Zell-Reihe mit dem WHO- Grad. HLA-DR-negative Monozyten im Sinne myeloider Suppressorzellen sind in signifikant erh{\"o}hten Frequenzen im peripheren Blut zu beobachten und persistieren nach der chirurgischen Tumorentfernung. Patienten mit Frequenzen oberhalb des Medians haben ein 3,6-fach erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r Tumorprogress und ein 2,2-fach erh{\"o}htes Risiko zu versterben. Bez{\"u}glich der Plasmamarker sind beim Gliompatienten signifikant erh{\"o}hte Konzentrationen von IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 und MACC1 zu messen. Dies verdeutlicht die potentielle Bedeutung von MACC1 als Biomarker in diesem Patientenkollektiv. EGF konnte in der vorliegenden Arbeit mit dem Gesamt{\"u}berleben korreliert werden: Eine Verdopplung der Serumkonzentration ist mit einem 1,3-fach erh{\"o}hten Sterberisiko assoziiert. Zusammenfassend unterstreicht diese Arbeit die systemische Kompromittierung des Immunsystems und f{\"u}gt noch nicht beschrieben Ph{\"a}nomene hinzu. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Immunsuppression prinzipiell als reversibel zu betrachten ist.},
  subject      = {Glioblastom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{MuellerLeisse2016,
  author    = {M{\"u}ller-Leisse, Johanna},
  title     = {Influence of myeloid-derived suppressor cells and neutrophil granulocytes on natural killer cell homeostasis and function},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-140734},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Polymorphonuclear neutrophils (PMNs) are phagocytic cells of the innate immune system that efficiently kill bacteria. However, they also have regulatory effects on other immune cells and contribute to immunosuppression in cancer, which worsens the outcome. In particular, this has been demonstrated for a subset of granulocytic cells called myeloid- derived suppressor cells (MDSCs), but its distinction from PMNs is controversial. Most authors have explored the suppressive effects of MDSCs on T cells, but recent data suggest that NK cells are also affected. NK cells are crucial for the combat of tumor cells, in particular leukemic cells. There is hardly data available on the interaction between NK cells and suppressive granulocytic cells. Therefore, the aim of this thesis was to explore the effects of MDSCs and PMNs on the NK cell function against the leukemia cell line K562. In co-culture experiments, I demonstrate that granulocytic MDSCs and PMNs had similar effects on NK cell function and homeostasis. On the one hand, they positively influenced the survival and maturation of NK cells. On the other, they inhibited the activation, cytotoxicity and cytokine production of NK cells, both IFNγ and TNFα, in response to K562 target cells. Furthermore, I show a down-regulation of the activating receptor NKp30 on NK cells in the presence of MDSCs or PMNs, which may form part of the underlying suppressive mechanisms. However, there is also evidence for the involvement of other molecules. Further investigations are needed to confirm a relevant suppression of NK cells by granulocytic cells in cancer patients, and to identify therapeutic targets. The recognition that regular PMNs have similar effects on NK cells as MDSCs could simplify future experiments, since MDSCs are heterogeneous and laborious to isolate and identify. NKcells and granulocytes are among the first immune cells to reconstitute after hematopoietic stem cell transplantation, and NK cells may be particularly exposed to suppressive effects of granulocytes this scenario. Modulating these suppressive effects of granulocytes on NK cells therapeutically may yield a better NK cell function and an improved cancer prognosis. },
  subject      = {Nat{\"u}rliche Killerzelle},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kutzer2015,
  author    = {Kutzer, Pia Elfriede Seyra},
  title     = {Langzeitergebnisse einer steroidfreien Immunsuppression ein Jahr nach Nierentransplantation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141586},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die Transplantation nimmt, mehr noch als die verschiedenen Dialyseverfahren, den h{\"o}chsten Stellenwert in der Therapie eines terminalen Nierenversagens ein. Eine Transplantation erfordert jedoch auch immer eine suffiziente Immunsuppression, ohne die die Funktionalit{\"a}t des Transplantats nicht gew{\"a}hrleistet werden kann. Kortikosteroide werden dabei immer noch sehr h{\"a}ufig nach Nierentransplantation eingesetzt. Jedoch bringt diese Medikation auch Risiken mit sich. In der vorliegenden retrospektiven Analyse wurden die Daten von insgesamt 809 Patienten ausgewertet. Die Patienten wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, wobei zwischen steroidfrei und nicht-steroidfrei in Jahr zwei nach Transplantation unterschieden wurde. Untersucht wurde, ob es Unterschiede im Patienten- und Transplantat{\"u}berleben, bei akuten Abstoßungen oder bei steroidtypischen Nebenwirkungen gibt. Wir konnten ein tendenziell besseres Patienten{\"u}berleben in der steroidfreien Gruppe feststellen, vor allem zu sehen an der Zehn-Jahres-{\"U}berlebensrate (86,0\% vs. 79,8\%). Bez{\"u}glich des Transplantat{\"u}berlebens zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der steroidfreien Patienten (nach f{\"u}nf Jahren 92,2\% vs. 79,7\%). Ein Transplantatverlust war in der steroidfreien Kohorte seltener zu beobachten (23,1\% vs. 33,8\%). Bei den in Jahr zwei steroidfreien Patienten ereigneten sich weniger akute Abstoßungsereignisse, sowohl bioptisch gesicherte als auch nur klinisch verd{\"a}chtige Episoden. Steroidtypische Nebenwirkungen, zum Beispiel ein Posttransplantationsdiabetes sowie kardiovaskul{\"a}re Ereignisse wurden tendenziell h{\"a}ufiger in der Kohorte mit fortgesetzter Steroideinnahme diagnostiziert. Im Auftreten von Malignomen gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Zu beachten ist die M{\"o}glichkeit eines Selektionsbias bei der retrospektiven Auswertung. Somit ergeben sich in unserer Analyse f{\"u}r eine verk{\"u}rzte Einnahme von Steroiden nach Transplantation greifbare Vorteile f{\"u}r das Patienten- und Transplantat{\"u}berleben. Die Steroidtherapie sollte jedoch mindestens bis sechs Monate nach Transplantation beibehalten werden. Nach diesem Zeitraum erscheint das Absetzen der Steroide sicherer zu sein, da akute Abstoßungsepisoden seltener auftreten. Sowohl Patienten- und Transplantat{\"u}berleben werden durch das Absetzen der Steroidtherapie g{\"u}nstig beeinflusst. Ein fr{\"u}heres Absetzen, wie es in anderen Studien durchgef{\"u}hrt wurde, f{\"u}hrte h{\"a}ufiger zu h{\"o}heren Raten an akuten Rejektionen. Kortikosteroide waren und bleiben somit ein unverzichtbarer Teil der initialen immunsuppressiven Therapie nach Nierentransplantation.},
  subject      = {Nierentransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Landmann2015,
  author    = {Landmann, Denise},
  title     = {Glucocorticoid-induzierter TNF-Rezeptor (GITR): Molekulares Bindeglied zwischen Glucocorticoid-Einnahme und komplizierter Sigmadivertikulitis?},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139160},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Immunsuppression und Glucocorticoid-Einnahme wurden bereits als Risikofaktoren f{\"u}r die Entwicklung eines komplizierten Verlaufs der akuten Sigmadivertikulitis erkannt. Der zugrundeliegende molekulare Mechanismus ist jedoch noch nicht vollst{\"a}ndig verstanden. Ziel dieser Arbeit war es den Glucocorticoid-induzierten TNF Rezeptor (GITR) und die Matrixmetalloproteinase 9 (MMP-9) als potentielles molekulares Bindeglied zwischen Immunsuppression und der Entwicklung einer komplizierten Form der Divertikulitis zu untersuchen. Hief{\"u}r erfolgte die Analyse von GITR und MMP-9 auf Proteinebene (Immunhistochemie, Immunfluoreszenz, Doppelmarkierungen) und mRNA-Ebene (semiquantitative RT-PCR) im Colon sigmoideum von Patienten, welches aufgrund einer Sigmadivertikulitis (kompliziert und unkompliziert) reseziert worden war. Abschließend folgte die Korrelation mit den klinischen Parametern. Die Wertigkeit der GITR-Expression als diagnostischer Test wurde mittels ROC-Analyse untersucht. Die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen zeigten eine hohe GITR- und MMP-9- Expression im entz{\"u}ndlichen Infiltrat bei komplizierten Sigmadivertikulitiden, w{\"a}hrend sich bei den unkomplizierten Formen nur eine geringe Expression nachweisen ließ. Die immunhistochemischen Ergebnisse sind auf mRNA-Ebene best{\"a}tigt worden. Die Immunfluoreszenz-Doppelf{\"a}rbung zeigte eine deutliche Korrelation zwischen MMP- 9- und GITR-Expression (p<0,001). Eine hohe GITR-Expression war signifikant mit der Einnahme von Glucocorticoiden assoziiert (p<0,001). Die ROC- Analyse best{\"a}tigte die {\"U}berlegenheit von GITR als diagnostischer Test gegen{\"u}ber Labortests (CRP, WBC) und klinischen Parametern (K{\"o}rpertemperatur) bei der Differenzierung zwischen komplizierter und unkomplizierter Divertikulitis. Die erh{\"o}hte MMP-9-Expression, welche durch GITR induziert wird, k{\"o}nnte die bereits bekannten Ver{\"a}nderungen der Kolonwand bei Patienten mit komplizierter Divertikulitis erkl{\"a}ren. Dar{\"u}ber hinaus lassen diese Ergebnisse GITR als m{\"o}gliches molekulares Bindeglied zwischen Glucocorticoid-Einnahme und komplizierten Verlaufsformen der Sigmadivertikulitis vermuten und unterst{\"u}tzen somit die fr{\"u}hzeitige Indikation zur elektiven Sigmaresektion bei Immunsuppression.},
  subject      = {Sigmadivertikulitis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{MontalbandelBarrio2015,
  author    = {Montalb{\´a}n del Barrio, Itsaso},
  title     = {Immunosuppressive role of adenosine produced by ectonucleotidases CD39 and CD73 in ovarian cancer, tumor associated macrophages and the host immune system},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133268},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Eierstockkrebs ist der Tumor mit der schlechtesten Heilungsprognose unter allen gyn{\"a}kologischen Malignomen. Allein in Deutschland verursacht er {\"u}ber 6000 Tote pro Jahr. Patienten mit Ovarialkarzinom zeigen erst in einem sehr fortgeschrittenen Stadium charakteristische Symptome. Die einzig m{\"o}glichen Behandlungsmethoden sind dann die operative Tumorentfernung und die Verabreichung von platinbasierter Chemotherapien sowie von Anthrazyklinen. Da die aktuelle 5-Jahres-{\"U}berlebensrate lediglich 20-40\% betr{\"a}gt, besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Optionen. Seit herausgefunden wurde, dass immunologische Parameter das {\"U}berleben der Patienten beeinflussen, ist Immuntherapie zu einer der vielversprechendsten Behandlungsarten des Eierstockkrebs geworden. Das Ziel unserer Forschung ist die {\"U}berwindung der Immunevasion des Tumors durch ein Verhindern der immun-unterdr{\"u}ckenden Mechanismen des Tumors. Im Speziellen befasst sich diese Arbeit mit dem Einfluss von Adenosin, das durch die Ectonukleotidasen CD39 und CD73 in der Mikroumgebung des Tumors gebildet wird. Die CD39- und CD73-Expression der Zellen f{\"u}hrt zu Immunosuppression da diese Ectonukleotidasen immun-stimulierendes, extrazellul{\"a}res ATP in immunsuppressives Adenosin umwandeln. Dies wurde zuerst als Effektormechanismus f{\"u}r regulatorische T-Zellen beschrieben, kann aber auch im Tumormikromilieu von Bedeutung sein. Mit dem Wissen, dass Tumorzellen von Eierstockkrebs-Patientinnen große Mengen der ATP-unterdr{\"u}ckenden Ectonukleotidasen CD39 und CD73 bilden, analysierten wir die adenosinvermittelte Unterdr{\"u}ckendung von Immunantwortenin der Mikroumgebung der Tumorzellen. Im Vergleich zu regulatorischen T Zellen konnten wir bei Eierstockkrebs-Zelllinien und bei aus Aszites gewonnenen Krebszellen eine 30- bis 60-fache Adenosinproduktion messen. Um diesen mutmaßlichen Immunevasions-Mechanismus zu best{\"a}tigen, untersuchten wir seine Auswirkungen auf mehrere Immunzellenpopulationen. CSFE-basierte Experimente zeigten zum Beispiel eine Hemmung der CD4+ T-Zell-Proliferation durch Adenosin, welches von Eierstockkrebs-Zellen produziert wurde. In diesem Zusammenhang haben wir auch eine in-vitro Methode entwickelt, mit der wir die Beeinflussung von Makrophagen durch Eierstockkrebszellen analysieren und modulieren konnten. Neben seiner suppressiven Wirkung {\"u}bt Adenosin auch chemotaktische Effekte auf menschliche Monozyten aus und lockt wahrscheinlich myeloide Vorl{\"a}uferzellen zum Tumorgewebe. Anschließend differenzieren sich menschliche Monozyten in einer von Eierstockkrebszellen geformten Mikroumgebung zu M2 Makrophagen oder tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs), die ihrerseits erhebliche Mengen der Adenosin-produzierenden Ectonukleotidasen CD39 und CD73 bilden. W{\"a}hrend wir die Regulierung der Ectonukleotidasen-Expression untersuchten, entdeckten wir auch, dass klinisch genutzte Techniken zur Behandlung von Eierstockkrebs (zum Beispiel die Anwendung von Doxorubicin oder Bestrahlung) in vitro das CD73- und CD39-Level von Eierstockkrebs- und Immunzellen beeinflussen. In dieser Studie zeigen wir, wie dieser behandlungsbedingte Wechsel des ATP/Adenosine-Verh{\"a}ltnisses die Effektorfunktion verschiedener Immunzellen moduliert. Dar{\"u}ber hinaus untersuchen wir den potentiellen Vorteil von klinisch verf{\"u}gbaren, niedermolekularen Inhibitoren f{\"u}r CD39 und CD73, die die Immunsuppression in der Mikroumgebung des Tumors partiell aufheben k{\"o}nnten, und die vor allem in Kombination mit g{\"a}ngigen Behandlungsschemata von großem Interesse sein k{\"o}nnten.},
  subject      = {Eierstockkrebs},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Krauss2015,
  author    = {Krauß, Daniela},
  title     = {Identifizierung von Risikofaktoren f{\"u}r die Invasive Aspergillose bei immunsupprimierten Patienten nach haploidenter Stammzelltransplantation im Vergleich zu einer Kontrollgruppe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120833},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die Studie befasst sich mit der Untersuchung verschiedener Risikofaktoren auf ihren Zusammenhang mit der Entstehung der Invasiven Aspergillose bei Patienten nach HSCT. Diese Faktoren sind: Verabreichen einer GvHD-Prophylaxe, Gabe einer An-timykotischen Prophylaxe, bereits bestehende Vorerkrankungen, das noch nicht voll-st{\"a}ndig wiederhergestellte h{\"a}matologische System und die Durchf{\"u}hrung der Stamm-zelltransplantation mit einer haploidenten Spende. Die Daten von 72 Patienten wurden retrospektiv aus den Krankenakten erfasst. 33 von ihnen hatten eine haploidente Stammzellspende empfangen, bei der also nur die H{\"a}lfte der HLA-Merkmale mit denen des Empf{\"a}ngers {\"u}bereinstimmten. Die anderen 39 Pati-enten erhielten eine identische Spende von einem Geschwister, bei der demzufolge die HLA-Merkmale mit denen des Empf{\"a}ngers komplett {\"u}bereinstimmten. Mit Hilfe dieser Daten wurde die Verabreichung von Prophylaxen nachvollzogen, die Vorerkrankungen erfasst und kategorisiert, Zellzahlen und andere Blutwerte zu bestimmten Tagen zu-sammengetragen und notiert, ob die Diagnose IA nach den neuen EORTC Kriterien vorlag. Im Anschluss f{\"u}hrte man verschiedene statistische Testverfahren zum Nachweis eines signifikanten Zusammenhangs mit der Entstehung der IA durch. In der vorliegenden Arbeit konnte zwar nicht nachgewiesen werden, dass ein Zusam-menhang zwischen der Gabe der GvHD-Prophylaxe und der Entstehung der IA besteht, allerdings bleibt die Vermutung weiterhin bestehen und sollte durch k{\"u}nftige Studien untermauert werden. Gleiches gilt f{\"u}r die Antimykotische Prophylaxe, die Vorerkran-kungen und die haploidente allogene Stammzellspende. Auch der Einfluss der Wieder-herstellung des h{\"a}matologischen Systems auf die Entstehung der IA brachte -entgegen der Erwartungen- kein eindeutig signifikantes Ergebnis, mit Ausnahme einiger verein-zelter Werte bei verschiedenen Zellarten. Es bietet sich folglich auch hierbei ein m{\"o}gli-cher Ansatz f{\"u}r k{\"u}nftige Studien. Es gingen jedoch auch signifikante Ergebnisse aus der vorliegenden Untersuchung hervor. So konnte gezeigt werden, dass es einen Zusam-menhang zwischen der Wiederherstellung des h{\"a}matologischen Systems (in Bezug auf die Thrombozyten) und der Art der Spende gibt. Letztlich sollte dies aber durch detail-lierte Untersuchungen untermauert werden.},
  subject      = {Stammzelltransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bernhardt2012,
  author    = {Bernhardt, Marcel},
  title     = {Diagnostik der invasiven Aspergillose bei immunsupprimierten Patienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97386},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die invasive Aspergillose ist eine schwerwiegende opportunistische systemische Infektion bei immunsupprimierten Patienten. In dieser Arbeit wurden verschiedene PCR-Verfahren und ein ELISA-Verfahren zum Antigennachweis in Hinblick auf Sensitivit{\"a}t, Sensibilit{\"a}t und positiver bzw. negativer Vorhersagewahrscheinlichkeit verglichen. Die konventionelle 18S-PCR ist ein panfungales Assay und wegen zahlreicher falsch-positiver Ergebnisse nicht geeignet zur Fr{\"u}hdiagnose. Die ITS-PCR hat sich aufgrund guter Spezifit{\"a}t als vielversprechend erwiesen, muss aber noch mit gr{\"o}ßeren Fallzahlen evaluiert werden. Der Antigennachweis (Platelia, Fa. Bio-Rad) weist eine hohe Sensitivit{\"a}t und negativen pr{\"a}diktiven Wert auf. Als vielversprechend d{\"u}rfte zuk{\"u}nftig eine Kombination aus PCR und Antigennachweisverfahren gelten.},
  subject      = {Aspergillose},
  language  = {de}
}