@phdthesis{Wienrich2006,
  author    = {Wienrich, Bernd Gregor},
  title     = {Expression von LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) in Haut und Hoden - funktionelle Implikationen f{\"u}r die Immunevasion epithelialer Hauttumoren und Entz{\"u}ndungen immunprivilegierter Gewebe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27872},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Schutz vor der Einwanderung von Immunzellen ist einerseits unter physiologischen Bedingungen wichtig f{\"u}r die Integrit{\"a}t immunprivilegierter Organe, andererseits aber auch (mit)entscheidend f{\"u}r die Pathogenese maligner Tumoren. Vor diesem Hintergrund wurde LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) untersucht, ein Adh{\"a}sionsmolek{\"u}l, welches in der Epidermis und den dermalen Blutgef{\"a}ßen in normaler Haut konstitutiv exprimiert wird. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde im ersten Teil der Arbeit gezeigt, dass LEEP-CAM in Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen der Haut deutlich vermindert oder gar nicht exprimiert wird. Die verminderte Expression war mit fehlender Infiltration von T-Lymphozyten in das Tumorgewebe assoziiert, was insbesondere durch zwei hinsichtlich ihrer LEEP-CAM-Expression unterschiedenen Populationen von Keratoakanthomen nahe gelegt wurde. Die Hypothese, dass LEEP-CAM in die epidermale Rekrutierung aktivierter T-Zellen involviert ist, wurde durch funktionelle Stamper-Woodruff-Experimente (Adh{\"a}sion aktivierter T-Lymphozyten an Gewebe-Gefrierschnitte) mit Basalzellkarzinomen und psoriatischer Haut gest{\"u}tzt. Durch metabolische Markierung mit 35(S)-Methionin und anschließende Radioimmunpr{\"a}zipitation sowie durch durchflusszytometrische Untersuchungen an kultivierten Zellen wurde gezeigt, dass LEEPCAM in transformierten Keratinozyten im Vergleich zu normalen Keratinozyten deutlich vermindert synthetisiert und exprimiert wird. In zwei komplement{\"a}ren murinen Karzinogenese-Modellen wurde die Assoziation der verminderten LEEP-CAM-Expression mit Entdifferenzierung und invasivem Wachstum der Tumorzellen untermauert. Insgesamt kann experimentelle Evidenz f{\"u}r die Hypothese, dass die Herabregulation der LEEP-CAM-Expression ein (Teil)-Mechanismus ist, durch welchen sich invasiv wachsende Tumoren den Angriffen des Immunsystems entziehen k{\"o}nnen, pr{\"a}sentiert werden. Im Weiteren wurde die Expression und Funktion von LEEPCAM im Keimepithel des Hodens (als ein Beispiel f{\"u}r ein immunprivilegiertes Gewebe) untersucht. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde die konstitutive Expression von LEEP-CAM in den Sertoli-Zellen des Keimepithels nachgewiesen. Mittels Immun-Elektronenmikroskopie wurde dann die Lokalisation an desmosomalen Strukturen sowie entlang der Zellmembran gezeigt. Im Hinblick auf die Funktion von LEEP-CAM wurde in modifizierten Stamper-Woodruff-Experimenten erstmals gezeigt, dass aktivierte T-Lymphozyten an das Keimepithel des Hodens binden k{\"o}nnen und dass diese Adh{\"a}sion durch LEEP-CAM-gerichtete Antik{\"o}rper inhibiert werden kann. Damit ist LEEP-CAM das erste Molek{\"u}l, f{\"u}r welches direkte experimentelle Evidenz eine m{\"o}gliche Rolle bei der testikul{\"a}ren Lymphozyten-Rekrutierung belegt. Dies k{\"o}nnte Relevanz f{\"u}r die Pathogenese von Orchitiden, den h{\"a}ufigsten Ursachen m{\"a}nnlicher Infertilit{\"a}t, haben.},
  subject      = {Zell-Adhesionsmolek{\"u}l},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Timmermann2005,
  author    = {Timmermann, Meike},
  title     = {Zellul{\"a}re Regulation und klinische Aspekte des monocyten-/macrophagenspezifischen Proteins CD163},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16028},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die zellul{\"a}re Regulation des monocyten-/ macrophagenspezifischen Oberfl{\"a}chenproteins CD163 untersucht und klinische Aspekte der l{\"o}slichen Form des CD163 (sCD163) diskutiert. sCD163 wird in vivo durch einen inflammatorischen Reiz von der Zelloberfl{\"a}che abgespalten. Bislang waren jedoch noch keine Mediatoren charakterisiert worden, die immer unter Entz{\"u}ndungsbedingungen vorhanden sind. In den eigenen Untersuchungen des Shedding von CD163 konnten f{\"u}r die Generierung des sCD163 neue endogene Aktivatoren identifiziert werden. Sowohl reaktive Sauerstoffspezies, wie Wasserstoffperoxid oder Stickstoffmonoxid, als auch das Produkt von endogenen Oxidationsreaktionen mit reaktiven Sauerstoffspezies 8-iso Prostaglandin F2a erwiesen sich als potente Aktivatoren des Shedding von CD163. Neben den bekannten physiologischen Funktionen des 8-iso Prostaglandin F2a konnte erstmals eine neue Funktion bei Entz{\"u}ndungen definiert werden. Dieser Effekt wurde spezifisch durch 8-iso Prostaglandin F2a hervorgerufen, da das isomere Prostaglandin F2a unter gleichen Bedingungen keinen Einfluss auf das Shedding von CD163 aus{\"u}bte. Das Immunsuppressivum Cyclosporin A konnte ebenfalls als Induktor des Shedding von CD163 ermittelt werden. Damit konnte zus{\"a}tzlich zur bekannten immunmodulatorischen Wirkung des Cyclosporin A eine weitere antiinflammatorische Wirkung {\"u}ber Monocyten/Macrophagen aufgezeigt werden. Durch Untersuchungen der Inhibierung des Shedding von CD163 konnten Gemeinsamkeiten bez{\"u}glich der in die sCD163-Generierung involvierten Mediatoren dargestellt werden. Obwohl die untersuchten Verbindungen wahrscheinlich {\"u}ber unterschiedliche Signalwege das Shedding von CD163 induzieren, waren die Anwesenheit von reaktiven Sauerstoffspezies und intrazellul{\"a}rem Calcium und die Beteiligung einer TIMP-3-sensitiven Metalloproteinase an diesem Prozess essentiell. Bei einem Vergleich zwischen dem Shedding von CD163 und Tumor necrosis factor-a (TNF-a) ergaben sich Gemeinsamkeiten durch die Induktion des Shedding beider Verbindungen durch 8-iso Prostaglandin F2a und in sehr viel geringerem Maße durch Wasserstoffperoxid. Im Gegensatz dazu waren deutliche Unterschiede in dem Ausmaß der induzierten Stimulation des Shedding durch Stickstoffmonoxid, Prostaglandin F2a und Cyclosporin A zu erkennen. Im Hinblick auf die entgegengesetzten Wirkungen von sCD163 als antiinflammatorisch wirkende Verbindung und TNF-a als proinflammatorisches Cytokin, konnte dargestellt werden, dass die Freisetzung durch unterschiedliche Aktivatoren erfolgt. Nach Bestimmung der Konzentrationen von sCD163 und 8-iso PGF2a in bronchoalveol{\"a}rer Lavage-Fl{\"u}ssigkeit von Patienten mit Cystischer Fibrose konnten keine abschließende Aussagen {\"u}ber die Eignung beider Parameter als biologische Marker f{\"u}r chronische Entz{\"u}ndungen der Lunge bei diesen Patienten getroffen werden. Weiterf{\"u}hrend zu der Kenntnis, dass sCD163 die antiinflammatorische Wirkung {\"u}ber eine Interaktion des Proteins mit humanen T-Lymphocyten und nachfolgender Hemmung der Proliferation dieser Zellen aus{\"u}bt, wurde diese Wechselwirkung genauer untersucht. In quantitativen Bestimmungen des sCD163 in isolierten T-Lymphocyten verschiedener Spender konnte erstmals gezeigt werden, dass sCD163 zu einem Teil konstitutiv in die T-Lymphocyten aufgenommen wird und dass diese Aufnahme durch proinflammatorische Aktivierung der T-Lymphocyten stark gesteigert werden kann. Durch fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen unstimulierter T-Lymphocyten konnte die intrazellul{\"a}re Lokalisation des sCD163 visualisiert werden. Nach Aktivierung der Zellen mit einem proinflammatorischen Reiz fand innerhalb der Zellen eine Translokalisation des sCD163 aus dem cytoplasmatischen Bereich zur Zellmembran statt. Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass abh{\"a}ngig vom Aktivierungsstatus der T-Lymphocyten eine Umverteilung des sCD163 innerhalb der Zellen erfolgt. Eine quantitative Bestimmung des sCD163 und seines Bindungspartners in T-Lymphocyten nichtmuskul{\"a}res Myosin Typ IIA gelang mittels eines neu entwickeltem ELISA, der spezifisch sCD163 und Myosin ausschließlich im Komplex erfasst. Damit konnte durch die in dieser Arbeit beschriebenen Untersuchungen ein grundlegender Beitrag zur Charakterisierung der Regulation der Proteinexpression und des Shedding von CD163 in humanen Monocyten sowie der Interaktion des sCD163 mit T-Lymphocyten geleistet werden.},
  subject      = {Antigen CD163},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwab2009,
  author    = {Schwab, Nicholas},
  title     = {The importance of CD8\(^+\) T cells and antigen-presenting cells in the immune reaction of primary inflammatory versus degenerative diseases},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-37330},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {The bidirectional influence of parenchymal cells and cells of the immune system, especially of antigen-presenting and CD8\(^+\) T cells, in situations of putative auto- immune pathogenicity and degeneration was the main topic of this thesis. In the first part, the influence of human muscle cells on antigen-presenting cells was investigated. In inflammatory myopathies prominent infiltrates of immune cells containing T cells and antigen-presenting cells like macrophages and dendritic cells are present. The hypothesis was that human myoblasts have an inhibiting influence on these antigen-presenting cells under homeostatic conditions. A dysfunction or impairment under inflammatory circumstances might contribute to the development of myopathic conditions. The surface analysis of dendritic cells cocultured with myoblasts showed that immature dendritic cells could be driven into a reversible semi- mature state with significantly elevated levels of CD80. These dendritic cells were additionally characterized by their inhibiting function on T-cell proliferation. It was also shown that the lysates of healthy myoblasts could strongly enhance the phagocytic ability of macrophages, which could help with muscle regeneration and which might be disturbed in myositis patients. The second part of this thesis was about the clonal specificity of CD8\(^+\) T cells in a mouse model with genetically induced over-expression of PLP in oligodendrocytes. Here, we could show that the cytotoxic T lymphocytes, which had previously been shown to be pathogenic, were clonally expanded in the CNS of the transgenic mice. The amino acid sequences of the corresponding receptor chains were not identical, yet showed some similarities, which could mean that these clones recognize similar antigens (or epitopes of the same antigen). The knockout of PD-1 in this setting allowed for an analysis of the importance of tissue immune regulation. It became evident that the absence of PD-1 induced a larger number of clonal expansions in the CNS, hinting towards a reduced threshold for clonal disturbance and activation in these T cells. The expansions were, however, not pathogenic by themselves. Only in the presence of tissue damage and an antigenic stimulus (in our case the overexpression of PLP), the PD-1 limitation exacerbated the immune pathogenicity. Therefore, only in the presence of a "tissue damage signal", the dyshomeostasis of T cells lacking PD-1 achieved high pathogenetic relevance. Finally, we investigated the pathogenetic role of CD8 T cells in Rasmussen encephalitis, a rare and chronic neurological disease mainly affecting children. The analysis of the T-cell receptor repertoire in Rasmussen encephalitis patients in the peripheral CD4\(^+\) and CD8\(^+\) T-cell compartments as well as the brain revealed the involvement of T cells in the pathogenicity of this disease. Many clonal expansions in the brain matched CD8\(^+\) T-cell expansions in the periphery on the sequence level. These putatively pathogenic clones could be visualized by immunohistochemistry in the brain and were found in close proximity to astrocytes and neurons. Additionally, the expanded clones could be found in the periphery of patients for at least one year.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schopf2007,
  author    = {Schopf, Thilo},
  title     = {Wertigkeit von Entz{\"u}ndungsparametern in der postoperativen Phase nach Implantation von H{\"u}ft- und Kniegelenk-Totalendoprothesen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25028},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit ist, die Wertigkeit von Entz{\"u}ndungsparametern (CRP, BSG, Leukozyten und Temperatur) in der postoperativen Phase anhand einer retrospektiven Studie mit 531 Patienten nach Implantation von Knie- und H{\"u}ft-Totalendoprothesen zu beurteilen. Hierbei sollten zum einen die Auswirkungen von Vorerkrankungen (Asthma bronchiale, Rheumatoider Arthritis, Nikotinabusus, Gicht/Hyperurik{\"a}mie, Z. n. Thrombosen) auf den postoperativen Verlauf der Entz{\"u}ndungsparameter und zum anderen postoperative Komplikationen (Thrombosen, bronchopulmonale Infekte, Harnwegsinfekte, Wundinfekte, Protheseninfekte) anhand der Entz{\"u}ndungsparameter erfasst werden. Die Auswertung erfolgte mittels SPSS f{\"u}r Windows durch den Mann-Whitney Test als nicht parametrischen Test f{\"u}r unabh{\"a}ngige Variablen. Im Durchschnitt stieg der CRP-Wert von 0,6 mg/dl pr{\"a}operativ auf etwa 8,5 mg/dl um den 3. postoperativen Tag an und fiel dann durchschnittlich auf 1,4 mg/dl um den 14. postoperativen Tag ab. Die BSG-Werte stiegen von etwa 18 mm/h pr{\"a}operativ auf 52 mm/h um den 3. postoperativen Tag an. Der h{\"o}chste BSG-Wert (56 mm/h) wurde erst um den 7. postoperativen Tag erreicht. Danach fiel der BSG-Wert leicht ab auf durchschnittlich etwa 43 mm/h um den 14. postoperativen Tag. Die Temperaturkurve verlief {\"a}hnlich: Auch hier stieg die Temperatur rasch auf einen H{\"o}chstwert von 37,1°C um den 2. postoperativen Tag. Es folgte ein langsamer Abfall der Temperatur, bis hin zu Normwerten ab dem 10. postoperativen Tag. Die Leukozyten zeigten im Durchschnitt einen geradlinigen Verlauf mit durchschnittlichen Werten zwischen 7 und 8 G/l, allerdings bei einer großen Standartabweichung. Patienten mit Asthma bronchiale zeigten pr{\"a}operativ signifikant erh{\"o}hte BSG und Leukozytenwerte. Patienten mit Gicht/Hyperurik{\"a}mie fielen durch signifikant niedrigere Temperaturwerte am 6. und 12. postoperativen Tag sowie durch Trends zu niedrigeren Werten am 10. und 16. postoperativen Tag auf. Signifikant h{\"o}here Werte fanden sich bei der CRP-AUC-Kurve vom 7.-14. postoperativen Tag. Des Weiteren fanden sich Trends zu h{\"o}heren Werten am 14. postoperativen Tag bei der BSG und am 3. postoperativen Tag bei den Leukozyten. Bei Patienten mit Z.n. Thrombose zeigte sich der postoperative BSG-Verlauf vom 3.-14. Tag signifikant erniedrigt, ebenso waren die postoperativen Temperaturwerte vom 15. und 16. Tag signifikant niedriger. Der einzig signifikante Unterschied zwischen Rauchern und Nichtrauchern fand sich in der pr{\"a}operativen BSG, wo Raucher signifikant niedrigere Werte hatten. Des Weiteren zeigten sich Trends zu h{\"o}heren Leukozytenwerten am 3. und 7. postoperativen Tag sowie Trends zu niedrigeren Temperaturen am 1., 2., 7., 8. und 14. postoperativen Tag. Patienten mit Rheumatoider Arthritis fielen durch signifikant erh{\"o}hte pr{\"a}operative CRP- und BSG-Werte auf. Zus{\"a}tzlich traten Trends zu h{\"o}heren Werten am 14. postoperativen Tag f{\"u}r CRP, BSG und Leukozyten auf. Dem Trend zur Temperaturerh{\"o}hung am 2. postoperativen Tag folgten erneute Trends am 9. und 11. postoperativen Tag sowie signifikant h{\"o}here Temperaturen am 10. und 12. postoperativen Tag. Patienten, die einen Harnwegsinfekt erlitten, hatten signifikant erh{\"o}hte Werte am 14. postoperativen Tag f{\"u}r CRP und BSG. Auch die CRP-AUC-Kurve zeigte diesen Verlauf signifikant. Bei Patienten, die an einem bronchopulmonalem Infekt erkrankten, war der CRP-Wert des 3. postoperativen Tages signifikant erh{\"o}ht. Dies ließ sich auch in der CRP-AUC-Kurve vom 0.-3. postoperativen Tag signifikant nachweisen. Dar{\"u}ber hinaus lag ein Trend am 3.-7. postoperativen Tag zu h{\"o}heren Werten vor. Bei Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose fiel eine signifikante Temperaturerh{\"o}hung am 7., 8. und 11. postoperativen Tag auf, sowie ein Trend am 9., 10. und 12. postoperativen Tag. Die CRP-Werte stiegen um den 14. postoperativen Tag signifikant an. Gleiches Verhalten zeigte die CRP-AUC-Kurve vom 7.-14. postoperativen Tag. Patienten mit Wundinfektionen fielen durch Trends zu niedrigeren Temperaturwerten am 4. und 5. postoperativen Tag auf. Außerdem stieg um den 7. postoperativen Tag die BSG trendwertig an. Die Leukozyten waren pr{\"a}operativ signifikant erh{\"o}ht. Dagegen war bei Patienten mit TEP-Infektion der CRP-Wert um den 14. postoperativen Tag signifikant erh{\"o}ht. Die Temperaturwerte des 8. postoperativen Tages zeigten einen Trend zu niedrigeren Zahlen. Die Ergebnisse entsprechen in etwa denen anderer Studien. Insgesamt l{\"a}sst sich eine Tendenz ablesen: BSG und Temperatur sind vor allem bei den erw{\"a}hnten Vorerkrankungen erh{\"o}ht, Leukozyten spielen kaum eine Rolle und die CRP-Bestimmung findet ihren Platz haupts{\"a}chlich in der Diagnostik von Komplikationen. Außerdem wird klar, dass kein Entz{\"u}ndungsparameter spezifisch f{\"u}r eine bestimmte Vorerkrankung oder Komplikation ist. Dar{\"u}ber hinaus sind nicht Einzelwerte, sondern viel mehr der Verlauf der Entz{\"u}ndungsparameter entscheidend.},
  subject      = {Totalendoprothese},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rodenberg2011,
  author    = {Rodenberg, Hella Katharina},
  title     = {Inflammation und Mangelern{\"a}hrung bei Dialysepatienten mit Diabetes Mellitus Typ 2},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71145},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von hs-CRP und Albumin auf die kardiovaskul{\"a}re Ereignisrate und das {\"U}berleben von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse untersucht. Grundlagen f{\"u}r die hier dargestellte Auswertung sind die in der 4D Studie erhobenen Daten. Die 4D Studie hat prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebo-kontrolliert untersucht, ob die Behandlung mit Atorvastatin bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse den prim{\"a}ren Endpunkt bestehend aus Herzinfarkt, kardialem Tod und Schlaganfall zu senken vermag. Die Daten zum hs-CRP und Albumin wurden bei Studienbeginn und nach sechs Monaten erhoben. In einer post-hoc Analyse mit Hilfe eines multivariaten Cox Regressionsmodels konnte best{\"a}tigt werden, dass ein erh{\"o}hter Spiegel an hs-CRP und ein verminderter Spiegel an Albumin im Zusammenhang mit einer vermehrten kardiovaskul{\"a}ren Ereignisrate und Mortalit{\"a}t stehen. Eine Behandlung mit Atorvastatin f{\"u}hrte zwar nicht zu einer Risikosenkung f{\"u}r den prim{\"a}ren Endpunkt oder die Mortalit{\"a}t, hatte aber einen stabilisierenden Effekt auf des hs-CRP Spiegel.},
  subject      = {H{\"a}modialyse},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rauh2011,
  author    = {Rauh, Katharina},
  title     = {Erythropoietin und Inflammation bei diabetischer Nephropathie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66637},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz ist An{\"a}mie h{\"a}ufig. Zum Teil ist sie durch ungen{\"u}gende EPO-Produktion bedingt. Zus{\"a}tzlich wird die H{\"a}moglobinsynthese, wie bei der An{\"a}mie chronischer Krankheiten (anemia of chronic disease, ACD) beschrieben, durch entz{\"u}ndliche Vorg{\"a}nge unterdr{\"u}ckt. Der Stellenwert endogenen Erythropoietins bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und ACD bleibt noch unsicher sowie auch der Zusammenhang zwischen EPO und der Nierenfunktion. Diese Querschnittsanalyse schloss 224 Patienten mit Typ 2-Diabetes in allen Stadien chronischer Niereninsuffizienz (CNI-Stadium 1-5) ein. Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 54 \% waren m{\"a}nnlich und die mediane GFR lag bei 49 ml/min. Gem{\"a}ß den Definitionen der K/DOQI-Richtlinien waren 41 \% der Patienten an{\"a}misch. Von der Studie ausgeschlossen wurden wegen der An{\"a}mie behandelte Patienten und solche mit Eisenmangel. Pr{\"a}diktoren der log-transformierten EPO-Spiegel wurden unter Benutzung multivariater linearer Regressionsmodelle ausgewertet. Die univariate und inverse Beziehung zwischen GFR und EPO-Spiegeln (p = 0,009) wurde in der multivariaten Analyse nicht-signifikant. Erh{\"o}htes CRP (p < 0,001), niedriges Ferritin (p = 0,002), kardiovaskul{\"a}re Ereignisse in der Vorgeschichte (p = 0,02) und Hypertension (p = 0,04) waren nach Adjustierung f{\"u}r Alter, Geschlecht, Hb, GFR und andere klinische Faktoren unabh{\"a}ngig mit erh{\"o}hten EPO-Spiegeln assoziiert. In der untersuchten Population fand sich kein Zusammenhang zwischen EPO-Spiegeln und H{\"a}moglobin. Bei diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz werden die EPO-Spiegel trotz gleichzeitig niedriger H{\"a}moglobinspiegel vor allem durch Entz{\"u}ndungsparameter und den Eisenstatus vorhergesagt und sind dabei unabh{\"a}ngig von der Nierenfunktion. Deshalb k{\"o}nnte die An{\"a}mie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie haupts{\"a}chlich durch Inflammation entstehen, die zu einem relativen Eisenmangel und einer Resistenz des Knochenmarks gegen{\"u}ber endogenem EPO f{\"u}hrt.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Raab2010,
  author    = {Raab, Viktoria Maria},
  title     = {Histologische Charakterisierung Vaccinia-Virus infizierter humaner Tumore im Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49024},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Onkolytische Viren spielen eine immer bedeutendere Rolle f{\"u}r die Tumorforschung, weil in zahlreichen pr{\"a}klinischen Studien gezeigt werden konnte, dass viral bedingte Onkolyse zu einer Tumorregression f{\"u}hrt. Ein {\"a}ußerst vielversprechender Kandidat der onkolytischen Viren ist das Vaccinia-Virus. In der vorliegenden Arbeit wurde mit dem attenuierten Vaccinia-Virus GLV-1h68 gearbeitet, welches nach systemischer Applikation eine Regression von Tumoren verursacht. Obwohl bereits zahlreiche onkolytische Viren in klinischen Studien Anwendung finden, sind zugrunde liegende Abl{\"a}ufe bei einer Virusinfektion solider Tumore sowie Mechanismen, welche f{\"u}r die Tumorregression verantwortlich sind, immer noch nicht erschlossen. Um Aufschluss {\"u}ber notwendige Parameter f{\"u}r eine effiziente Infektion eines soliden Tumors mit GLV-1h68 zu erlangen, wurden im ersten Teil dieser Arbeit die uninfizierte Tumormikroumgebung sowie stromale Ver{\"a}nderungen in der fr{\"u}he Phase der Infektion untersucht. Als Tumormodell diente hierbei ein humanes autologes Melanomzellpaar (888-MEL und 1936-MEL). Diese beiden Zelllinien sind Teil einer Reihe von f{\"u}nf verschiedenen Melanomzelllinien, welche alle aus den widerkehrenden Metastasen eines einzelnen Patienten (Patient 888) isoliert wurden. 888-MEL zeigt nach Virusinfektion mit GLV-1h68 ein regredierendes Verhalten (therapeutischer Index: 88,0) und ist somit respondierend nach GLV-1h68-Infektion. 1936-MEL hingegen zeigte mit einem therapeutischen Index von 13,7 ein nur schwach verlangsamtes Wachstum solider Tumore, und ist somit schwach-respondierend nach GLV-1h68-Infektion. Als ein Grund, weshalb diese beiden autologen Melanomzelllinien unterschiedlich auf GLV-1h68-Infektion reagieren, wurde die Anzahl der Viruspartikel vermutet, welche 1 dpi im soliden Tumor vorliegt. Eine m{\"o}gliche Korrelation zwischen initialem viralen Titer 1 dpi und sp{\"a}terer Tumorregression konnte experimentell aber nicht nachgewiesen werden. Zwei voneinander unabh{\"a}ngige Experimentreihen zeigten, dass bei identischer systemischer Applikation in den beiden soliden Tumoren kein Unterschied des viralen Titers vorlag. Weiterhin wurden die Komponenten der Tumormikroumgebung und ihr m{\"o}glicher Einfluss auf die Effizienz der Virusinfektion untersucht. Immunhistologische Studien zeigten, dass es im uninfizierten Zustand bei soliden 888-MEL Tumoren zu einer massiven Infiltration CD45-positiver Zellen kam, die bei 1936-MEL-Tumoren jedoch nicht zu finden war. Die Beobachtung steht in {\"U}bereinstimmung mit Ergebnissen einer vergleichenden Microarray-Analyse, die das Infiltrat CD45-positiver Zellen in 888-MEL Tumoren genauer charakterisierte. Es wurde mit Microarray-Analyse eine erh{\"o}hte Expression chemotaktischer Molek{\"u}le in soliden 888-MEL Tumoren nachgewiesen. Unter anderem wird CCL8 (MCP-2) erh{\"o}ht exprimiert. Als chemotaktisches Molek{\"u}l hat CCL8 eine erh{\"o}hte Monozyteninfiltration zur Folge. Weiterhin wurde eine erh{\"o}hte Expression von MIF (macrophage migration inhibitory factor) und dem entsprechendem Rezeptor CD74 in uninfizierten 888-MEL-Tumoren gemessen. MIF induziert als proinflammatorisches Zytokin die Synthese inflammatorischer Mediatoren. Dies erkl{\"a}rt die Anh{\"a}ufung CD45-positiver Zellen in der Tumormikroumgebung. Durch eine erh{\"o}hte Expression MHC II-verwandter Gene in soliden 888-MEL- Tumoren wurden die CD45-positiven Zellen als Monozyten identifiziert. Um die Funktion der Immunzellen zu analysieren, wurde durch eine intraperitoneale Applikation des Zytostatikums Cyclophosphamid eine Monozytendepletion induziert. Diese Immundepletion resultierte in soliden 888-MEL- Tumoren in einer signifikant verringerten Virusreplikation und -Ausbreitung nach Infektion mit GLV-1h68. Diese Ergebnisse implizieren, dass durch eine erh{\"o}hte Infiltration CD45-positiver Zellen in die Tumormikroumgebung die GLV-1h68-Infektion und -Replikation erleichtert wird. Nach Ausbreitung der Infektion kommt es in respondierenden Tumoren nach einem ersten Wachtumsarrest zu einer Tumorregression. Um Aufschluss {\"u}ber den beteiligten Mechanismus bei der Tumorregression zu erlangen, wurden GLV-1h68-infizierte-Tumore in der sp{\"a}ten Phase der Infektion untersucht. Drei m{\"o}gliche Mechanismen viral verursachter Onkolyse wurden beschrieben: Tumorzell-spezifische Onkolyse, Zerst{\"o}rung der Tumorvaskulatur oder anti-tumorale Immunantwort. F{\"u}r diese Experimente wurden humane Brustkarzinomzellen als Tumormodell verwendet. Mit diesem Tumormodell sollte analysiert werden, welcher der drei bislang diskutierten Mechanismen bei einer GLV-1h68-Infektion vorlag. Als erstes zeigten histologische Studien, dass Virusinfektion und -Replikation zu ausgedehnten Tumornekrosen f{\"u}hren. Dabei blieben die Blutgef{\"a}ße in uninfizierten und auch in infizierten Bereichen des Tumors intakt und funktionell aktiv. Systemische Perfusion der Vaskulatur mit Lektin zeigte, dass die Tumorvaskulatur an das periphere Blutgef{\"a}ßsystem angeschlossen war. Nachfolgende Experimente zeigten, dass Endothelzellen nicht durch die Viren infiziert wurden, wohingegen aber Endothelzell-ummantelnde, Gef{\"a}ß-stabilisierende Perizyten nur in uninfizierten, nicht aber in infizierten Bereichen des Tumors vorkamen. Perizyten wurden m{\"o}glicherweise durch Virusinfektion lysiert. Morphologische und funktionelle Analyse der Blutgef{\"a}ße im Tumor zeigte, dass GLV-1h68-Infektion Hyperpermeabilit{\"a}t, Vasodilatation und eine erh{\"o}hte Expression des Adh{\"a}sionsmolek{\"u}ls CD31 verursachte. Eine erh{\"o}hte CD31-Expression erleichtert eine Infiltration rekrutierter Immunzellen. Das konnte durch immunhistochemische F{\"a}rbung von CD45 und MHC II besonders in intratumoralen Bereichen gezeigt werden. Durch Cyclophosphamid-vermittelte Immunsuppression wurde nachgewiesen, dass diese rekrutierten Immunzellen keinen ausschlaggebenden Einfluss auf die Tumorregression haben. Nach Immundepletion in soliden GI-101A-Tumoren konnte eine verst{\"a}rkte Virusinfektion, effektivere Onkolyse und fr{\"u}hzeitigere Tumorregression nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigten diese Ergebnisse, dass der dominierende Mechanismus, welcher zur Tumorregression f{\"u}hrt, die Onkolyse ist.},
  subject      = {Vaccinia-Virus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Partheil2013,
  author    = {Partheil, Anna},
  title     = {Monozyten und Prostaglandine in der Schmerzentstehung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85091},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Schmerz ist eine klassische Komponente von Entz{\"u}ndungsreaktionen. Im Rahmen des Entz{\"u}ndungsgeschehens werden Zytokine und Chemokine freigesetzt, die Leukozyten zum Entz{\"u}ndungsort rekrutieren. {\"U}ber die Freisetzung weiterer proalgetischer Mediatoren tragen diese zur Aktivierung und Sensitivierung von Nozizeptoren und damit zur Schmerzentstehung bei. Das Monozyten-rekrutierende Chemokin CCL2 verursachte in Verhaltensexperimenten eine Hyperalgesie bei Ratten. Die Hyperalgesie war durch den Cox-2 Inhibitor Parecoxib vollst{\"a}ndig reversibel. Daher wurde in dieser Arbeit die Rolle von Monozyten und Prostaglandinen in der Entstehung dieser Hyperalgesie untersucht. Dazu wurde in vitro die Cox-2 Expression und die Prostaglandin-Bildung in humanen Monozyten und Peritonealmakrophagen der Ratte nach CCL2 Stimulation bestimmt. Zudem wurde in vivo die Cox-2 Expression im R{\"u}ckenmark und in der Rattenpfote nach CCL2 Injektion in die Pfote untersucht.},
  subject      = {Schmerz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Panjwani2015,
  author    = {Panjwani, Priyadarshini},
  title     = {Induction, Imaging, Histo-morphological and Molecular Characterization of Myocarditis in the Rat to Explore Novel Diagnostic Strategies for the Detection of Myocardial Inflammation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122469},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Fulminant myocarditis is rare but a potentially life-threatening disease. Acute or mild myocarditis following acute ischemia is generally associated with a profound activation of the host's immune system. On one hand this is mandatory to protect the host's heart by fighting the invading agents (i.e., bacteria, viruses or other microbial agents) and/or to induce healing and repair processes in the damaged myocardium. On other hand, uncontrolled activation of the immune system may result in the generation of auto-reactive (not always beneficial) immune cells. Myocarditis or inflammatory cardiomyopathy is characterized by focal or diffuse infiltrates, myocyte necrosis and/or apoptosis and subsequent fibrotic replacement of the heart muscle. In humans, about 30\% of the myocarditis-patients develop dilated cardiomyopathy. As the clinical picture of myocarditis is multifaceted, it is difficult to diagnose the disease. Therefore, the main goal of the present work was to test and further develop novel non-invasive methods for the detection of myocardial inflammation by employing both contrast enhanced MRI techniques as well as novel nuclear tracers that are suitable for in vivo PET/ SPECT imaging. As a part of this thesis, a pre-clinical animal model was successfully established by immunizing female Lewis rats with whole-porcine cardiac myosin (CM). Induction of Experimental Autoimmune Myocarditis (EAM) is considered successful when anti-myosin antibody titers are increased more than 100-fold over control animals and pericardial effusion develops. In addition, cardiac tissues from EAM-rats versus controls were analyzed for the expression of various pro-inflammatory and fibrosis markers. To further exploit non-invasive MRI techniques for the detection of myocarditis, our EAM-rats were injected either with (1) ultra-small Paramagnetic iron oxide particles (USPIO's; Feraheme®), allowing for in vivo imaging , (2) micron sized paramagnetic iron oxide particles (MPIO) for ex vivo inflammatory cell-tracking by cMRI, or (3) with different radioactive nuclear tracers (67gallium citrate, 68gallium-labeled somatostatin analogue, and 68gallium-labeled cyclic RGD-peptide) which in the present work have been employed for autoradiographic imaging, but in principle are also suitable for in vivo nuclear imaging (PET/SPECT). In order to compare imaging results with histology, consecutive heart sections were stained with hematoxylin \& eosin (HE, for cell infiltrates) and Masson Goldner trichrome (MGT, for fibrosis); in addition, immuno-stainings were performed with anti-CD68 (macrophages), anti-SSRT2A (somatostatin receptor type 2A), anti-CD61 (β3-integrins) and anti-CD31 (platelet endothelial cell adhesion molecule 1). Sera from immunized rats strongly reacted with cardiac myosin. In immunized rats, echocardiography and subsequent MRI revealed huge amounts of pericardial effusion (days 18-21). Analysis of the kinetics of myocardial infiltrates revealed maximal macrophage invasion between days 14 and 28. Disappearance of macrophages resulted in replacement-fibrosis in formerly cell-infiltrated myocardial areas. This finding was confirmed by the time-dependent differential expression of corresponding cytokines in the myocardium. Immunized animals reacted either with an early or a late pattern of post-inflammation fibrosis. Areas with massive cellular infiltrates were easily detectible in autoradiograms showing a high focal uptake of 67gallium-citrate and 68gallium labeled somatostatin analogues (68Ga DOTA-TATE). Myocardium with a loss of cardiomyocytes presented a high uptake of 68gallium labeled cyclic RGD-peptide (68Ga NOTA-RGD). MRI cell tracking experiments with Feraheme® as the contrast-agent were inconclusive; however, strikingly better results were obtained when MPIOs were used as a contrast-agent: histological findings correlated well with in vivo and ex vivo MPIO-enhanced MRI images. Imaging of myocardial inflammatory processes including the kinetics of macrophage invasion after microbial or ischemic damage is still a major challenge in, both animal models and in human patients. By applying a broad panel of biochemical, histological, molecular and imaging methods, we show here that different patterns of reactivity may occur upon induction of myocarditis using one and the same rat strain. In particular, immunized Lewis rats may react either with an early or a late pattern of macrophage invasion and subsequent post-inflammation fibrosis. Imaging results achieved in the acute inflammatory phase of the myocarditis with MPIOs, 67gallium citrate and 68gallium linked to somatostatin will stimulate further development of contrast agents and radioactive-nuclear tracers for the non-invasive detection of acute myocarditis and in the near future perhaps even in human patients.},
  subject      = {Ratte},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Mueller2007,
  author    = {M{\"u}ller, Verena},
  title     = {Candida albicans-induzierte Genexpression in prim{\"a}ren humanen Endothelzellen - Mechanismen der Signaltransduktion und M{\"o}glichkeiten der Intervention},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26224},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Endothelzellen sind ein aktiver Bestandteil der angeborenen Immunabwehr des Menschen gegen mikrobielle Pathogene. Unter ung{\"u}nstigen Bedingungen kann die Abwehrreaktion sogar zu einer lebensbedrohlichen Sepsis f{\"u}hren. Hier wurde die bislang wenig bekannte Endothelantwort auf den fakultativ humanpathogenen Hefepilz Candida albicans, einem der h{\"a}ufigsten Verursacher von letaler Sepsis beim Menschen, n{\"a}her untersucht. Mittels Oligonukleotid-Mikroarray-Analyse von HUVEC nach Exposition mit C. albicans konnten 56 hochregulierte Gene identifiziert werden, w{\"a}hrend 69 Gene herunterreguliert wurden. Ein bedeutender Anteil der regulierten Gene ist an Prozessen der angeborenen Immunantwort beteiligt und dient haupts{\"a}chlich der Rekrutierung von Neutrophilen. Weitere Untersuchungen ergaben eine zentrale Rolle des proinflammatorischen NF-kappaB-Weges bei der Regulation des Candida-induzierten Transkriptoms von Endothelzellen. Es konnte gezeigt werden, dass C. albicans diesen Signalweg sequenziell aktiviert. Zus{\"a}tzlich konnte durch die Expression einer dominant-negativen Mutante einer Signalkomponente des NF-kappaB-Signalwegs die Candida-vermittelte Induktion von kappaB-abh{\"a}ngigen Genen gehemmt werden. Mit einem pharmakologischen Ansatz wurde der p38 MAP Kinase-Signalweg als weiterer bedeutsamer Signalweg identifiziert, der die Expression einzelner Candida-Zielgene wie CXCL8/IL-8 moduliert. Schließlich wurde gezeigt, dass die Candida-induzierte NF-kappaB-Aktivierung im untersuchten endothelialen Zellsystem unabh{\"a}ngig von den Toll-like Rezeptoren TLR2 und TLR4 geschieht, die {\"u}blicherweise an der Erkennung mikrobieller Pathogene beteiligt sind. Durch RNA-Interferenz-Experimente konnte jedoch dargelegt werden, dass das Adaptermolek{\"u}l MyD88 und die Kinase IRAK1, die beide entscheidend an der TLR-vermittelten Signaltransduktion beteiligt sind, essentiell f{\"u}r die Weiterleitung des Signals in Endothelzellen sind. Nachfolgend konnte mit TLR3 zumindest einer der signaltransduzierenden Rezeptoren identifiziert werden. Als erste umfassende Untersuchung der endothelialen Antwort auf Candida albicans erlaubt die vorliegende Arbeit neue Einblicke in die komplexen Signalmuster von Endothelzellen, die dieser klinisch bedeutende Krankheitserreger ausl{\"o}st.},
  subject      = {Angeborene Immunit{\"a}t},
  language  = {de}
}