@phdthesis{Wagner2019, author = {Wagner, Martin}, title = {Assoziations- und Haplotypenanalyse genetischer Ver{\"a}nderungen der Pannexin-Gengruppe bei Patienten mit schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard}, doi = {10.25972/OPUS-18851}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188512}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Bestimmung von genetischen Ver{\"a}nderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen.}, subject = {panx1}, language = {de} } @phdthesis{Thiemeyer2006, author = {Thiemeyer, Dorothea}, title = {Die Konzentration von Cu/Zn- und Mn-Superoxiddismutase in humanem Hirngewebe von Patienten mit Schizophrenie beziehungsweise unipolarer Depression}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20776}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Die Bedeutung des oxidativen Stresses als {\"a}tiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven St{\"o}rungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauff{\"a}lligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit st{\"u}tzen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erh{\"o}hung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten}, language = {de} } @phdthesis{Syagaylo2002, author = {Syagaylo, Yana}, title = {Strukturelle und funktionelle Untersuchung der Promotorregionen der menschlichen PAX3-, PAX6- und PAX7-Gene: Bedeutung von Polymorphismen f{\"u}r schizophrene Erkrankungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5459}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Das Ziel dieser Arbeit war die Kl{\"a}rung der ph{\"a}notypischen Konsequenzen struktureller Variationen in den regulatorischen Regionen einiger f{\"u}r psychische Erkrankungen potentiell relevanter Entwicklungsgene. Die Pax-Gene sind Mitglieder einer Familie der Transkriptionsfaktoren, die sowohl mehrere Schritte in der Embryogenese als auch Aufrechterhaltung des Differenzierungszustandes der Zellen einiger adulten Gewebe kontrollieren. Im Rahmen dieser Fragestellung wurden die Promotorregionen der menschlichen PAX3-, PAX6- und PAX7-Gene charakterisiert. Weiterhin wurden funktionelle Folgen der mit diesen Promotoren assoziierten Repeat-Polymorphismen auf die Expression dieser Gene untersucht. Schliesslich wurde die Relevanz f{\"u}r die psychischen Erkrankungen wie die Schizophrenie getestet.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Schoelles2015, author = {Sch{\"o}lles, Kristina Joana}, title = {Unterschiedliche Gehirnaktivierungsmuster bei psychiatrischen Patienten - eine Untersuchung mit funktioneller Nahinfrarotspektroskopie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138737}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschr{\"a}nkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies f{\"u}hrt oft zu sozialem R{\"u}ckzug, erschwert allt{\"a}gliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualit{\"a}t der Patienten deutlich. Jene Einschr{\"a}nkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zust{\"a}nden besonders ausgepr{\"a}gt und k{\"o}nnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit {\"u}berwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierf{\"u}r wurde die F{\"a}higkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung w{\"a}hrend alltags{\"a}hnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter gr{\"o}ßeren Beeintr{\"a}chtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test", was als „Undermentalizing" angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivit{\"a}t w{\"a}hrend alltags{\"a}hnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivit{\"a}t im Bereich des linken inferioren Parietallappens in {\"U}bereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine w{\"a}hrend „Joint action" spezifische Aktivit{\"a}t in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivit{\"a}t in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erh{\"o}hten pr{\"a}frontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action" kann als kompensatorische Gehirnaktivit{\"a}t interpretiert werden, die es den Patienten erm{\"o}glicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bew{\"a}ltigen. Falls etwa die entscheidende Rolle w{\"a}hrend der Bew{\"a}ltigung der vorliegenden „Joint action"-Aufgabe in der Vermittlung visuell-r{\"a}umlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese F{\"a}higkeit durch kompensatorische Vorg{\"a}nge im pr{\"a}frontalen Kortex {\"u}bernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit l{\"a}ngerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das allt{\"a}gliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivit{\"a}t in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein m{\"o}glicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivit{\"a}t mit Defiziten in sozial kognitiven Einschr{\"a}nkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenh{\"a}nge k{\"o}nnen jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden. Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien w{\"a}hrend alltags{\"a}hnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Schulz2012, author = {Schulz, Jana Catharina}, title = {Sensorisches Gating bei Untergruppen von Patienten mit endogenen Psychosen : Eine kombinierte NIRS-EKP Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77240}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Das Ziel der Studie war es, den vorbeschriebenen Befund des P50-Gating-Defizits bei Schizophrenie, insbesondere die Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen nach Leonhard zu replizieren und dar{\"u}ber hinaus diejenigen kortikalen Areale zu detektieren, die w{\"a}hrend Bedingungen gesteigerten sensorischen Gatings mit signifikanter Aktivierung reagieren. Ferner sollten m{\"o}gliche Differenzen im Muster kortikaler Aktivierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten aufgedeckt werden, um das kortikale Substrat defizit{\"a}ren sensorischen Gatings zu ermitteln.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Putz2008, author = {Putz, Evelyn}, title = {Haplotypenbasierte Assoziationsanalyse der COMT-Gen-Region bei schizophrenen Psychosen in einem polydiagnostischen Ansatz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28691}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {In den vergangenen Jahren wurde vermehrt das Gen, welches f{\"u}r Catechol-O-Methyltransferase codiert, als starker Kandidat f{\"u}r ein erh{\"o}htes Schizophrenierisiko diskutiert. Grund daf{\"u}r ist die zentrale Rolle der Catechol-O-Methyltransferase beim Katecholaminabbau im menschlichen pr{\"a}frontalen Cortex. Aufgrund der zunehmend akzeptierten Tatsache, daß die singul{\"a}re Betrachtung einzelner Marker bei der komplexen genetischen Textur von Kandidatengenen nur wenig zur Erhellung komplexer Erkrankungen beizutragen vermag (Licinio, 2003), untersuchten wir neben dem Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) vier weitere, die COMT-Gen-Region umspannende SNPs (rs2097603, rs740603, rs4818, rs165599) an einer Stichprobe von 459 Schizophrenen und 150 Kontrollpersonen. Zwar ergab sich f{\"u}r den Marker rs740603 auf Intron 1 eine signifikante Allel- (p = 0.0060) und Genotypassoziation (p = 0.019), der funktionelle Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) zeigte aber keinen signifikanten Zusammenhang mit der Erkrankung. Zudem fand sich in unserer Haplotypanalyse keine Markerkombination, die in {\"u}berdurchschnittlichem Zusammenhang mit schizophrenen Psychosen stand. F{\"u}r die Untergruppe der zykloiden Psychosen ließ sich bei einem p-Wert von 0.031 eine 4-Marker-Kombination ermitteln, die die SNPs rs740603, rs4818, rs4680 und rs165599 einschliesst und die Region von Intron 1 bis 3´-UTR umspannt. Zus{\"a}tzlich ergab sich in der Subgruppe der zykloiden Psychosen ein geschlechtsspezifischer Effekt im Sinne eines signifikanten 3-Marker-Haplotypen (rs4818-rs4680-rs165599) (p = .0044) in der Gruppe der Frauen (n = 27) mit rs165599 als st{\"a}rkstem Einzelmarker. Aufgrund des komplexen genetischen Zusammenhangs zwischen den untersuchten Markern und der Erkrankung sollte auch in der zuk{\"u}nftigen Forschung eine differenzierte Betrachtung der verschiedenen schizophrenen Zustandsbilder angestrebt werden, wie dies die Klassifikation nach Leonhard erm{\"o}glicht. Neben gewebsspezifischen Transkriptionsfaktoren k{\"o}nnten auch epigenetische Faktoren, wie die Cytosinmethylierung von CpG-Stellen in promotorregulierenden Regionen, einen Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r die Entstehung schizophrener St{\"o}rungsbilder darstellen.}, subject = {Catecholmethyltransferase }, language = {de} } @phdthesis{Michel2002, author = {Michel, Tanja Maria}, title = {Die Konzentrationen von Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF) und Neurotrophin (NT 3) in humanem Hirngewebe bei der Demenz vom Alzheimer-Typ und Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4493}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {In der Vergangenheit wurden zahlreiche Untersuchungen durchgef{\"u}hrt, um die Bedeutung Neurotropher Faktoren (NTF) in der Pathogenese der Alzheimer Demenz bzw. schizophrener Psychosen besser zu verstehen, um daraus therapeutische Schl{\"u}sse zu ziehen (Hefti und Weiner, 1986; Koliatsos et al., 1991; Narisawa-Saito et al., 1996; Thome et al., 1996). Es stand zur Diskussion, ob es zu Ver{\"a}nderungen der BDNF- und NT 3-Konzentrationen in verschiedenen Gehirnregionen von Patienten mit DAT bzw. schizophrener Psychosen verglichen mit neuro-psychiatrisch unauff{\"a}lligen Personen kommt, und dar{\"u}ber hinaus, ob diese urs{\"a}chlich an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sein k{\"o}nnten. Wir fanden Ver{\"a}nderungen der NTF-Konzentrationen u.a. im zerebralen Cortex bei Patienten mit DAT. Die Hypothese, daß ein Mangel an NTF zu einer fortschreitenden Atrophie cholinerger Strukturen des basalen Vorderhirns und einer Degeneration hippocampaler Neuronen f{\"u}hrt, wird somit durch unsere Ergebnisse bez{\"u}glich des zerebralen Cortex teilweise gest{\"u}tzt (Conner et al., 1997). Dar{\"u}ber hinaus zeigen sich Hinweise f{\"u}r eine kompensatorische Produktion bestimmter NTF, wie BDNF, in den Pr{\"a}dilektionsstellen der degenerativen Ver{\"a}nderungen, wie dem Hippocampus und der Substantia innominata. Dies wird durch Befunde anderer Arbeitsgruppen gest{\"u}tzt, die nach chronischer Degeneration und Apoptose cholinerger Vorderhirnzellen reaktives Dendritenwachstum erkennen konnten. Weitere Untersuchungen zeigen, daß Neuronen, die auf degenerative Ver{\"a}nderungen in der DAT empfindlich reagierten, ein hohes Maß an struktureller Plastizit{\"a}t zeigten, was als Teil einer kompensatorischen Reaktion bei der DAT interpretiert wird (Arendt et al., 1995c-d). Diese Vorg{\"a}nge werden durch BDNF und NT 3 induziert und beeinflußt (Lindholm et al., 1994; Kang und Schumann, 1996; Bartrup et al., 1997; Canossa et al., 1997). Therapeutisch bewirkt beispielsweise die Infusion von NT 3 und NGF, nicht aber BDNF, eine Verbesserung der Ged{\"a}chtnisleistung von gealterten Ratten (Fischer et al., 1994). Nach zerebralen hypoglyk{\"a}mischen, traumatischen und isch{\"a}mischen Geschehnissen im Gehirn findet sich eine kompensatorisch erh{\"o}hte Produktion der NTF (Lindvall et al., 1992). In der Zusammenschau ist zu erkennen, daß die BDNF-Konzentration im zerebralen Kortex von Patienten mit schizophrener Psychose, verglichen mit neuro-psychiatrisch unauff{\"a}lligen Kontrollpersonen, signifikant erh{\"o}ht und die NT 3-Konzentration erniedrigt ist. Das spricht f{\"u}r eine unterschiedliche Verteilung und Funktionsweise beider Neurotrophine im ZNS, v.a. im zerebralen Cortex. Dies wird durch weitere Befunde der Literatur gest{\"u}tzt (Narisawa-Saito et al., 1996) sowie durch unsere Befunde bei der DAT und w{\"a}hrend des nat{\"u}rlichen Alterungsprozesses best{\"a}tigt. In unserer Arbeit zeigen sich Ver{\"a}nderungen der NTF-Konzentrationen bei Patienten mit schizophrenen Psychosen in Kortex und im limbischen System (Hippocampus: signifikante Erniedrigung der BDNF-Konzentration, Thalamus: signifikante Erh{\"o}hung der NT 3-Konzentration), f{\"u}r das in der Literatur makroskopische, mikroskopische und funktionelle Alterationen im Rahmen schizophrener Psychosen beschrieben sind (Benes et al., 1991; Shenton et al., 1992). In bildgebenden Verfahren sind strukturelle und funktionelle Ver{\"a}nderungen, die mit den Symptomen einer Schizophrenie korrelieren, festgestellt worden. Die meisten dieser Studien wurden an unmedizierten Patienten durchgef{\"u}hrt. Ver{\"a}nderungen im Gehirn dieser Patienten k{\"o}nnen damit direkt mit der Psychose und mit Vulnerabilit{\"a}tsfaktoren, wie einer embryonalen Entwicklungsst{\"o}rung, in Verbindung gebracht werden und sind eher nicht als Folge einer medikament{\"o}sen Therapie zu sehen (Gur, 1998). In einer anderen Studie wird gezeigt, daß sich keine Ver{\"a}nderungen der NTF-Konzentration von schizophrenen Patienten mit und ohne neuroleptische Therapie zeigen (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dar{\"u}ber hinaus gibt es im Tiermodell keinen Anhaltspunkt f{\"u}r eine Ver{\"a}nderung der NTF-Konzentration in den von uns gemessenen Gehirnarealen durch chronische Neuroleptikagabe (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dies spricht daf{\"u}r, daß die in unserer Arbeit gefundenen Ver{\"a}nderungen der NTF-Konzentration bei Patienten mit Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis in Zusammenhang mit der Psychose selbst bzw. deren {\"A}tiopathogenese stehen und kein Epiph{\"a}nomen oder psychopharmakologisches Artefakt darstellen, somit findet sich weiter Evidenz f{\"u}r die Neurotrophinhypothese schizophrener Psychosen. Unsere Ergebnisse zeigen unterschiedliche Ver{\"a}nderungen der NTF im Rahmen beider Erkrankungen v.a. in den entsprechenden pathognomonischen Gehirnregionen (SCH und DAT). Dies deutet auf die unterschiedlichen Rollen der NTF im Krankheitsprozeß dieser Erkrankungen hin. Es l{\"a}ßt sich der Schluß daraus ableiten, daß DAT und schizophrene Psychosen vermutlich auf unterschiedliche Pathomechanismen zur{\"u}ck-zuf{\"u}hren sind.}, language = {de} } @phdthesis{Kramer2010, author = {Kramer, Alexandra}, title = {NOS1AP als Kandidatengen f{\"u}r endogene Psychosen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66142}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Schizophrenie und die bipolar-affektive Erkrankung sind mit einer Lebenszeitpr{\"a}valenz von ca. 1\% h{\"a}ufige psychiatrische Krankheitsbilder. Die genaue {\"A}tiologie beider Krankheiten ist bisher noch nicht eindeutig gekl{\"a}rt, allerdings nimmt man jeweils eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Anf{\"a}lligkeit im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung f{\"u}hrt. Es bestehen f{\"u}r beide Krankheiten diverse pathophysiologische Modelle, besonders interessant ist dabei eine Dysregulation der Neurotransmitter. Neben Dopamin und GABA steht auch Glutamat, ein h{\"a}ufiger exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS, im Verdacht, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schizophrenie zu spielen. Bei der bipolar-affektiven Erkrankung stehen besonders Ver{\"a}nderungen der monoaminergen Neurotransmission im Vordergrund. Eine Beteiligung des Glutamatsystems wird ebenfalls diskutiert. NOS1AP liegt auf Chromosom 1q22, einem aus Kopplungsstudien bekannten Suszeptibilit{\"a}tslokus f{\"u}r Schizophrenie. Bereits in diversen anderen Studien wurde Assoziation auf Einzelmarker- und Haplotypebene festgestellt. NOS1AP interagiert mit der NOS-I und f{\"u}hrt zu einer Translokation dieses Enzyms ins Zytosol, wodurch es dem Calciumeinstrom durch den glutamatergen NMDA-Rezeptor entzogen wird. Auf diese Weise ist es zu einem geringeren Grad aktiv und produziert weniger NO. Aufgrund der funktionellen Verbindung mit dem NMDA-Rezeptor und der NOS-I, die beide im Verdacht stehen, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt zu sein, ist NOS1AP ein interessantes Kandidatengen. 14 SNPs im Bereich des NOS1AP-Gens und daraus resultierende Haplotypen wurden mittels Primerextension und MALDI-ToF Massenspektrometrie bei 245 Patienten mit Schizophrenie, 90 Patienten mit bipolar-affektiver Erkrankung und 360 Kontrollpersonen analysiert. Dabei konnte f{\"u}r drei SNPs (rs1538018, rs945713 und rs4306106) jeweils eine nominelle Assoziation mit Schizophrenie festgestellt werden. Auch nach Durchf{\"u}hrung eines Permutationstests blieb f{\"u}r rs1538018 und rs945713 ein statistischer Trend bestehen. Bei Betrachtung der Haplotypen ließ sich lediglich nominelle Assoziation eines Haplotyps mit Schizophrenie nachweisen. Die geschlechtsspezifische Analyse ergab f{\"u}r die m{\"a}nnlichen Patienten im Permutationstest eine grenzwertig signifikante Assoziation von rs1538018 und rs945713, w{\"a}hrend zwei Haplotypen nur eine nominelle Assoziation zeigten. Bei den weiblichen Patienten ließ sich weder eine allelische noch eine haplotypische Assoziation nachweisen. F{\"u}r die bipolar-affektive Erkrankung wurden keine Assoziationen, weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotyp-Ebene festgestellt. Die grenzwertige Assoziation der SNPs mit Schizophrenie macht eine pathogenetische Beteiligung von NOS1AP an Schizophrenie denkbar. Es sind jedoch noch weitere Replikationsstudien, auch in anderen Kollektiven, notwendig, um besser einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen, welchen Einfluss NOS1AP tats{\"a}chlich f{\"u}r die Krankheitsentstehung hat.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Kohlmann2008, author = {Kohlmann, Bernd}, title = {Mutationsanalyse der Gene KIAA0027/MLC1 und KIAA0767/DIP als Kandidatengene f{\"u}r die periodische Katatonie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34938}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgef{\"u}hrt. F{\"u}r diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die famili{\"a}re H{\"a}ufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten {\"u}ber mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchf{\"u}hrung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschr{\"a}nkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zun{\"a}chst f{\"u}nf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Johannssen2010, author = {Johannssen, Kirsten Anke}, title = {Feinkartierung eines Schizophrenielocus auf Chromosom 15q und Assoziationsstudien seltener Mutationen des Kandidatengens SLC12A6 mit psychiatrischen Erkrankungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52921}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Sowohl die zu den Schizophrenien z{\"a}hlende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenw{\"a}rtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. F{\"u}r die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 best{\"a}tigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit famili{\"a}rer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM \%605419) durch Genotypisierung zus{\"a}tzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene f{\"u}r die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das f{\"u}r den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen f{\"u}r die periodische Katatonie und die bipolare St{\"o}rung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5'-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren St{\"o}rung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation f{\"u}r die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterst{\"u}tzt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere f{\"u}r die bipolare St{\"o}rung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zuk{\"u}nftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung n{\"o}tig, des weiteren unterst{\"u}tzen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des g{\"a}ngigen pathophysiologischen Krankheitsverst{\"a}ndnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation.}, subject = {Assoziationsstudien}, language = {de} }