@phdthesis{Renschler2019,
  author    = {Renschler, Melanie Katharina},
  title     = {sVE-cadherin als Biomarker und Induktor bei der mikrovaskul{\"a}ren Schrankenst{\"o}rung im Rahmen einer Sepsis},
  doi       = {10.25972/OPUS-17844},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-178441},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {In der Sepsis kommt es zu einer mikrovaskul{\"a}ren Schrankenst{\"o}rung. Die genauen Mechanismen hierf{\"u}r sind noch nicht bekannt. Im klinischen Alltag gibt es noch keine spezifische diagnostische M{\"o}glichkeit f{\"u}r den (fr{\"u}hen) Nachweis oder Therapie f{\"u}r die mikrovaskul{\"a}re Schrankenst{\"o}rung. Ein wichtiger Bestandteil der endothelialen Barriere und deren Integrit{\"a}t ist das Adh{\"a}renskontaktprotein VE-Cadherin. Es wird vermutet, dass Shedding durch ADAM-10 eine wichtige Rolle bei der Permeabilit{\"a}tssteigerung spielt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es unter Inflammationsbedingungen erstens zu einem Zusammenbruch der Endothelbarriere kommt, zweitens, dass korrespondierend dazu vermehrt sVE-Cadherin im {\"U}berstand nachweisbar ist und drittens, dass eine Stabilisierung der Endothelbarriere und Reduktion von sVE-Cadherin sowohl durch einen PDE-4 Inhibitor, als auch durch spezifische ADAM-10 Inhibition m{\"o}glich ist. Erstmalig konnte dargestellt werden, dass der ADAM-10-Inhibitor GI254023X zu einer wirksamen Barrierestabilisierung und verringerten sVE-Cadherin-Werten f{\"u}hrt. Dies l{\"a}sst darauf schließen, dass Shedding eine Rolle beim Zusammenbruch der Endothelbarriere spielt. M{\"o}glicherweise ist sVE-Cadherin selbst ein Faktor, der zum Zusammenbruch der Endothelbarriere f{\"u}hrt. Auch bei Sepsispatienten mit schwerer mikrosvaskul{\"a}rer Schrankenst{\"o}rung konnten erh{\"o}hte sVE-Cadherin-Werte im Serum nachgewiesen werden. Zusammenfassend kann daher die Vermutung aufgestellt werden, dass die Bildung von sVE-cadherin bei der Entz{\"u}ndung eine wichtige Rolle sowohl f{\"u}r die Detektion, als auch bei der Induktion der mikrovaskul{\"a}ren Schrankenst{\"o}rung spielt. Der Nachweis von sVE-cadherin bei Sepsispatienten k{\"o}nnte als geeigneter Biomarker f{\"u}r den Nachweis einer mikrovaskul{\"a}ren Schrankenst{\"o}rung in der klinischen Anwendung eine Bedeutung erhalten.},
  subject      = {Sepsis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Leweke2013,
  author    = {Leweke, Rhea},
  title     = {Die Rolle der NF-κB-Aktivierung beim LPS-induzierten Zusammenbruch der Endothelbarriere},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83810},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Eine intakte Endothelbarriere ist eine unabdingbare Voraussetzung f{\"u}r die uneingeschr{\"a}nkte Funktion s{\"a}mtlicher Organe. Wird die Barrierefunktion durch entz{\"u}ndliche Prozesse gest{\"o}rt, so kommt es zum Austritt von Gef{\"a}ßfl{\"u}ssigkeit ins Interstitium. Dies resultiert in Organversagen und ist Mitverursacher der hohen Sterblichkeit bei systemischen Entz{\"u}ndungsreaktionen und Sepsis. Vorangehende Untersuchungen haben bereits wichtige Mechanismen aufgedeckt, die zum Barriereverlust f{\"u}hren (Schlegel et al., 2009). In dieser Studie wurde untersucht, ob die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF ĸB f{\"u}r den LPS-induzierten Zusammenbruch der Endothelbarriere von Bedeutung ist. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die Einwirkung von LPS in zwei verschiedenen Endothelzelllinien, den makrovaskul{\"a}ren PSEC sowie den mikrovaskul{\"a}ren HDMEC, zu einer signifikanten Aktivierung von NF ĸB f{\"u}hrte. Dies wurde sowohl mittels Kernextraktionsversuchen als auch durch Immunfluoreszenzf{\"a}rbungen nachgewiesen. Messungen des TER zeigten eine Abnahme des endothelialen Widerstands und folglich der Barrierefunktion nach Applikation von LPS, gefolgt von einer spontanen Regeneration der Barriere nach einer Inkubationszeit von 24 h. Eine Erh{\"o}hung des intrazellul{\"a}ren cAMP Spiegels durch Applikation von Forskolin/Rolipram verhinderte zwar die LPS induzierte Bildung interzellul{\"a}rer L{\"u}cken, nicht jedoch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF ĸB. Vielmehr verst{\"a}rkte eine cAMP Erh{\"o}hung sogar eine NF ĸB Aktivierung in HDMEC nach 4 h, ohne die Morphologie der Endothelzelljunktionen zu sch{\"a}digen. Der selektive NF ĸB Inhibitor NBD Peptid vermochte im Gegensatz dazu die LPS induzierte NF ĸB Aktivierung deutlich zu hemmen, verhinderte allerdings weder die interzellul{\"a}re L{\"u}ckenbildung noch den Abfall des TER durch LPS. Im Gegenteil - da unter Einwirkung von NBD Peptid die spontane Regeneration des TER nach LPS Applikation ausblieb, schienen barrierekompromittierende Effekte von LPS durch Hemmung der NF ĸB Aktivierung mittels NBD-Peptid sogar verst{\"a}rkt zu werden. In {\"U}bereinstimmung mit diesen Ergebnissen hemmte auch die Repression von NF ĸB p65 durch eine spezifische p65 siRNA den LPS induzierten Zusammenbruch der Endothelbarriere nicht. Weitere NF ĸB abh{\"a}ngige Proteine wie VASP und Caveolin 1, deren Beteiligung am Pathomechanismus von anderen Arbeitsgruppen vorgeschlagen wurde, blieben in unseren Experimenten unter LPS Exposition unver{\"a}ndert. Zusammenfassend scheint die NF ĸB Aktivierung initial nicht entscheidend am LPS induzierten Zusammenbruch der Endothelbarriere beteiligt zu sein. Unsere Ergebnisse legen vielmehr nahe, dass die Aktivierung des Transkriptionsfaktors m{\"o}glicherweise Teil eines „Rescue" Mechanismus sein k{\"o}nnte.},
  subject      = {Sepsis},
  language  = {de}
}