@phdthesis{He2024,
  author    = {He, Feng},
  title     = {Drug Discovery based on Oxidative Stress and HDAC6 for Treatment of Neurodegenerative Diseases},
  doi       = {10.25972/OPUS-25349},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-253497},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Most antioxidants reported so far only achieved limited success in AD clinical trials. Growing evidences suggest that merely targeting oxidative stress will not be sufficient to fight AD. While multi-target directed ligands could synergistically modulate different steps in the neurodegenerative process, offering a promising potential for treatment of this complex disease. Fifteen target compounds have been designed by merging melatonin and ferulic acid into the cap group of a tertiary amide HDAC6 inhibitor. Compound 10b was screened as the best hybrid molecule exhibit potent HDAC6 inhibition and potent antioxidant capacity. Compound 10b also alleviated LPS-induced microglia inflammation and led to a switch from neurotoxic M1 to the neuroprotective M2 microglial phenotype. Moreover, compound 10b show pronounced attenuation of spatial working memory and long-term memory damage in an in vivo AD mouse model. Compound 10b can be a potentially effective drug candidate for treatment of AD and its druggability worth to be further studied. We have designed ten novel neuroprotectants by hybridizing with several common antioxidants, including ferulic acid, melatonin, lipoic acid, and trolox. The trolox hybrid compound exhibited the most potent neuroprotective effects in multiple neuroprotection assays. Besides, we identified the synergistic effects between trolox and vitamin K derivative, and our trolox hybrid compound showed comparable neuroprotection with the mixture of trolox and vitamin K derivative. We have designed and synthesized 24 quinone derivatives based on five kinds of different quinones including ubiquinone, 2,3,5-trimethyl-1,4-benzoquinone, memoquin, thymoquinone, and anthraquinone. Trimethylbenzoquinone and thymoquinone derivatives showed more potent neuroprotection than other quinones in oxytosis assay. Therefore, trimethylbenzoquinone and thymoquinone derivatives can be used as lead compounds for further mechanism study and drug discovery for treatment of neurodegenerative disease. We designed a series of photoswitchable HDAC inhibitors, which could be effective molecular tools due to the high spatial and temporal resolution. In total 23 target compounds were synthesized and photophysicochemically characterized. Azoquinoline-based compounds possess more thermally stable cis-isomers in buffer solution, which were further tested in enzyme-based HDAC inhibition assay. However, none of those tested compounds show significant differences in activities between trans-isomers and corresponding cis-isomers.},
  subject      = {Alzheimerkrankheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Ulrich2024,
  author    = {Ulrich, Johannes},
  title     = {Molekulare Charaktierisierung einer DyP-Typ Peroxidase des Humanparasiten \(Echinococcus\) \(multilocularis\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-35714},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-357143},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Alveol{\"a}re Echinokokkose (AE) ist eine t{\"o}dliche Infektionserkrankung, die durch den parasit{\"a}ren Plattwurm Echinococcus multilocularis verursacht wird. Genomanalysen von E. multilocularis ergaben ein Gen, das laut Vorhersage f{\"u}r eine DyP-Typ Peroxidase codiere. Ziel dieser Arbeit ist die biologische Funktion des codierten Enzyms besser zu verstehen und Hinweise auf eine m{\"o}gliche Rolle in der Abwehr von Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zu erlangen. Das Gen wurde heterolog in E. Coli exprimiert und molekulare Charakteristika des Gens mit bioinformatischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Quantitative RT-PCR Untersuchungen gaben Aufschluss {\"u}ber das Transkriptprofil von emipox in unterschiedlichen Entwicklungsstadien von E. mulitlocularis. Mittels Whole-Mount In Situ-Hybridisierung (WMISH) wurden die Transkripte zudem lokalisiert und ihre Beziehung zum Stammzellsystem von E. multilocularis n{\"a}her untersucht. Die Zugeh{\"o}rigkeit von EmIPOX zur Gruppe der DyP-Typ Peroxidasen wurde best{\"a}tigt. Homologe beim Menschen kommen nicht vor. Es konnte nachgewiesen werden, dass Transkripte von emipox auch, aber keinesfalls ausschließlich, in Stammzellen vorliegen. {\"U}berdurchschnittlich viele Transkripte liegen im aktivierten Protoscolex und im Metacestoden ex vivo aus einer infizierten Wirtsleber vor. Untersuchungen zur Enzymaktivit{\"a}t von EmIPOX zeigten neben einer Peroxidase- auch eine Katalaseaktivit{\"a}t. Die vorliegende Arbeit ist die erste Charakterisierung einer DyP-Typ Peroxidase bei Tieren. Sie legt nahe, dass EmIPOX eine Rolle in der Entgiftung von ROS in E. multilocularis spielt und stellt den Charakter von EmIPOX als potenzieller pharmakologischer Zielstruktur heraus.},
  subject      = {Fuchsbandwurm},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lotz2023,
  author    = {Lotz, Arietta Lucia},
  title     = {Eine in-vitro-Untersuchung des Einflusses von Angiotensin II und Sulforaphan auf die Modulation des oxidativen Stresses anhand der NFκB- und Nrf 2-Aktivit{\"a}t in LLC-PK1 Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-31057},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-310573},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Ausgangspunkt der Arbeit ist die klinische Beobachtung, dass Patienten mit arteriellem Hypertonus vermehrt Nierenerkrankungen entwickeln. Dabei zeigten sich in der Subgruppenanalyse vor allem erh{\"o}hte Inzidenzen der Niereninsuffizienz und der Nierenzellkarzinome. Als m{\"o}glicher Pathomechanismus steht das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS-System) im Vordergrund. Dabei wird postuliert, dass erh{\"o}hte Angiotensin II-Spiegel zu einem Missverh{\"a}ltnis zwischen den Oxidations- und Reduktionspartnern in der Zelle f{\"u}hren, wodurch sich das oxidative Potential der Zelle {\"a}ndert, und es vermehrt zur Bildung von Radikalen (ROS) kommt, die meist ungepaarte Elektronen in der Valenzschale oder instabile Verbindungen enthalten, wodurch sie besonders reaktionsfreudig mit Proteinen, Lipiden, Kohlenhydraten und auch der DNA interagieren. In der Folge kommt es zu DNA-Ver{\"a}nderungen in Form von Doppel- oder Einzelstrangbr{\"u}chen, DNA-Protein-Crosslinks, Basenmodifikationen und Basenverlusten, wodurch sich ein hohes mutagenes Potential ergibt. Dieser Ansatz zur Pathophysiologie best{\"a}tigte sich auch an den hier verwendeten porkinen Nierenzellmodell. Dabei zeigte sich nicht nur eine Ver{\"a}nderung der genomischen Stabilit{\"a}t nach Exposition gegen{\"u}ber erh{\"o}hten Angiotensin II-Spiegeln, sondern auch eine Ver{\"a}nderung der DNA in Abh{\"a}ngigkeit von der Expositionsdauer der Zellen. Als n{\"a}chster Schritt konnte die Modulation der Transkriptionsfaktoren Nrf 2 und NF-κB durch die Behandlung mit Angiotensin II und Sulforaphan nachgewiesen werden. Bei der Behandlung mit Sulforaphan ließ sich eine Nrf 2-Induktion nachweisen mit vermehrter Expression von antioxidativen und detoxifizierender Enzyme. Weiterhin zeigte sich im Rahmen der Behandlung erniedrigte NF-κB-Level. Bei der Modulation durch Angiotensin II stellte sich zun{\"a}chst ein signifikant erniedrigtes Level an Nrf 2 in den Zellen dar, das im Verlauf von 24 Stunden anstieg und konsekutiv ließ sich eine maximale Proteinexpression zwischen 24 und 48 Stunden messen. Weiterhin wiesen die Zellen, die mit Angiotensin II behandelt wurden, erh{\"o}hte NF-κB Mengen/Zelle auf. Zudem zeigte sich der Einfluss erh{\"o}hter Glucosekonzentrationen auf eine progrediente genomischen Instabilit{\"a}t, die Ver{\"a}nderung der Transkriptionsfaktoren mit erh{\"o}hter Nrf 2-Induktion und mit Deregulation des Transkriptionsfaktors NF-κB wurde durch die Behandlung mit Sulforaphan nachgewiesen. Aufgrund dieser Rolle in der Tumorgenese sind mittlerweile einige Bestandteile des NF-κB- und des Nrf 2-Signalweges und auch Nrf 2-Aktivatoren wie Sulforaphan wichtige Zielstrukturen f{\"u}r die Entwicklung neuer Medikamente und Therapieoptionen. Besonders zeigt sich hierbei die Wichtigkeit bei Diabetes induzierten kardiovaskul{\"a}ren Folgesch{\"a}den mit fr{\"u}hzeitiger medikament{\"o}ser Behandlung.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Soliman2022,
  author    = {Soliman, Alexander},
  title     = {Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie},
  doi       = {10.25972/OPUS-25973},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-259737},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie Adipositas ist eine Erkrankung, die durch ein erh{\"o}htes Krebsrisiko neben zahlreichen anderen Komorbidit{\"a}ten mit weitreichenden Folgen f{\"u}r die Gesundheit adip{\"o}ser Patient*innen einhergeht. In der Pathogenese der adipositas-assoziierten Krebsarten sind dabei ein erh{\"o}hter oxidativer Stress sowie die damit einhergehende Sch{\"a}digung der DNS maßgeblich beteiligt. Im Umkehrschluss wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss eines durch bariatrische Chirurgie induzierten Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen anhand von Blutproben pr{\"a}operativ sowie 6 und 12 Monate postoperativ untersucht. In einer Subpopulation der Patient*innen konnte eine tendenzielle Verringerung des DNS-Schadens anhand des Comet-Assays in peripheren Lymphozyten beobachtet werden. Im Hinblick auf den oxidativen Stress wurde im Plasma die Eisenreduktionsf{\"a}higkeit als Maß f{\"u}r antioxidative Kapazit{\"a}t sowie Malondialdehyd als Surrogatmarker f{\"u}r das Ausmaß an Lipidperoxidation bestimmt. Weiterhin wurde in Erythrozyten das Gesamtglutathion und oxidierte Glutathion bestimmt. Die oxidativen Stressparameter zeigten insgesamt nach einer initialen Zunahme im oxidativen Stress 6 Monate postoperativ eine r{\"u}ckl{\"a}ufige Tendenz im oxidativen Stress am Studienende. Somit geben die Beobachtungen dieser Arbeit Anlass zur Hoffnung, dass adip{\"o}se Patient*innen durch einen bariatrisch induzierten Gewichtsverlust von einer Verringerung des Krebsrisikos profitieren k{\"o}nnten.},
  subject      = {Magenchirurgie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Soliman2022,
  author    = {Soliman, Alexander},
  title     = {Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie},
  doi       = {10.25972/OPUS-27835},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-278354},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Adipositas ist eine Erkrankung, die durch ein erh{\"o}htes Krebsrisiko neben zahlreichen anderen Komorbidit{\"a}ten mit weitreichenden Folgen f{\"u}r die Gesundheit adip{\"o}ser Patient*innen einhergeht. In der Pathogenese der adipositas-assoziierten Krebsarten sind dabei ein erh{\"o}hter oxidativer Stress sowie die damit einhergehende Sch{\"a}digung der DNS maßgeblich beteiligt. Im Umkehrschluss wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss eines durch bariatrische Chirurgie induzierten Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und DNS-Schaden in adip{\"o}sen Patient*innen anhand von Blutproben pr{\"a}operativ sowie 6 und 12 Monate postoperativ untersucht. In einer Subpopulation der Patient*innen konnte eine tendenzielle Verringerung des DNS-Schadens anhand des Comet-Assays in peripheren Lymphozyten beobachtet werden. Im Hinblick auf den oxidativen Stress wurde im Plasma die Eisenreduktionsf{\"a}higkeit als Maß f{\"u}r die antioxidative Kapazit{\"a}t sowie Malondialdehyd als Surrogatmarker f{\"u}r das Ausmaß an Lipidperoxidation bestimmt. Weiterhin wurde in Erythrozyten das Gesamtglutathion und das oxidierte Glutathion bestimmt. Die oxidativen Stressparameter zeigten insgesamt nach einer initialen Zunahme im oxidativen Stress 6 Monate postoperativ eine r{\"u}ckl{\"a}ufige Tendenz im oxidativen Stress am Studienende. Somit geben die Beobachtungen dieser Arbeit Anlass zur Hoffnung, dass adip{\"o}se Patient*innen durch einen bariatrisch induzierten Gewichtsverlust von einer Verringerung des Krebsrisikos profitieren k{\"o}nnten.},
  subject      = {Magenchirurgie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kreutzmann2021,
  author    = {Kreutzmann, Moritz Paul},
  title     = {Untersuchung von Markern f{\"u}r oxidativen Stress und DNA-Sch{\"a}den bei arterieller Hypertonie},
  doi       = {10.25972/OPUS-24338},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243380},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Patienten mit arterieller Hypertonie haben ein erh{\"o}htes Risiko eine Tumorerkrankung, insbesondere Nierenzellkarzinome, zu entwickeln. Die arterielle Hypertonie ist {\"u}ber die Entstehung von oxidativem Stress mit der Entwicklung von DNA-Sch{\"a}den verkn{\"u}pft, wobei ein hochreguliertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eine entscheidende Rolle einnimmt. Das Ziel dieser Arbeit war es zum einen Hypertoniker (HypAll) und gesunde Kontrollen und zum anderen gut (HypGut) und schlecht (HypSch) eingestellte Hypertoniker unter Ber{\"u}cksichtigung der eingenommenen Antihypertensiva bez{\"u}glich ihrer Level an oxidativem Stress und DNA-Sch{\"a}den zu vergleichen. Zus{\"a}tzlich erfolgte im Rahmen einer L{\"a}ngsschnittanalyse der intraindividuelle Vergleich unter den Hypertonikern. Hierf{\"u}r erfolgte die Bestimmung von SHp, D-ROM und 3-Nitrotyrosin als Marker f{\"u}r oxidativen Stress im Plasma, von 8-oxodG, 15-F2t-Isoprostan und Malondialdehyd als Marker f{\"u}r oxidativen Stress im Urin und von γ-H2AX und Mikrokernen als Marker f{\"u}r DNA-Sch{\"a}den in Lymphozyten. Dabei konnte ein erh{\"o}hter oxidativer Stress in der HypAll-Gruppe verglichen zu den Kontrollen anhand aller Marker f{\"u}r oxidativen Stress mit Ausnahme von Malondialdehyd festgestellt werden. Nach Altersadjustierung zeigte sich dieser Gruppenunterschied nur noch f{\"u}r die Proteinstressmarker SHp und 3-Nitrotyrosin signifikant. Bez{\"u}glich der Marker f{\"u}r DNA-Sch{\"a}den ergab sich kein Unterschied zwischen HypAll und Kontrollen. Ebenso zeigte sich kein signifikanter Unterschied in den Leveln f{\"u}r oxidativen Stress und DNA-Sch{\"a}den zwischen der HypGut- und HypSch-Gruppe. Zuletzt konnte im Rahmen der L{\"a}ngsschnittstudie ein positiver Zusammenhang zwischen der Entwicklung des Blutdrucks und des oxidativen Stresses anhand der Ver{\"a}nderung von D-ROM und des systolischen Blutdrucks beobachtet werden. Die teils nicht-signifikanten und teils mangelnden Unterschiede zwischen HypAll und Kontrollen sowie zwischen HypGut und HypSch sind am ehesten durch das besondere Patientengut, welches sich auch grundlegend von dem anderer vergleichbarer Studien unterscheidet, erkl{\"a}rbar. Die Patienten mit therapieresistenter Hypertonie (TRH) zeichnen sich durch eine langj{\"a}hrige Einnahme zahlreicher Antihypertensiva aus. Diese, insbesondere die RAAS-wirksamen, besitzen eine {\"u}ber die reine Blutdrucksenkung hinausgehende antioxidative und antigenotoxische Wirkung, welche vermutlich zu einer Angleichung der Level f{\"u}r oxidativen Stress und DNA-Sch{\"a}den gef{\"u}hrt hat. Um die Dynamik der Biomarker und den Einfluss der Antihypertensiva auf oxidativen Stress und DNA-Sch{\"a}den besser zu verstehen, sind weitere Studien {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Beobachtungszeitraum sowie mit zus{\"a}tzlich therapienaiven Hypertonikern sinnvoll. Die weitere Erforschung von Biomarkern, um sie im klinischen Alltag zur Verbesserung der Patientenbehandlung einsetzen zu k{\"o}nnen, ist notwendig.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stuermer2021,
  author    = {St{\"u}rmer, Michael},
  title     = {Vitamin D und Advanced Glycation Endproducts bei Gesunden, Hypertonikern und Patienten mit Diabetes Mellitus - Gibt es Zusammenh{\"a}nge zwischen Vitamin D-Mangel und einer Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts sowie Sero-Markern f{\"u}r Inflammation und oxidativen Stress?},
  doi       = {10.25972/OPUS-24003},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-240032},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Advanced Glycation Endproducts (AGEs) akkumulieren bei zunehmendem Alter. Die Haut ist das einzige Organ der durch ultraviolettes Licht ausgel{\"o}sten Vitamin D Synthese. Die Akkumulation von AGEs in der Haut k{\"o}nnte die Synthese von Vitamin D st{\"o}ren, w{\"a}hrend Mikroinflammation und oxidativer Stress (beides mit Vitamin D-Mangel assoziiert), sowohl die toxischen Effekte der AGEs, als auch deren Bildung selbst verst{\"a}rken k{\"o}nnten. Wir untersuchten zun{\"a}chst potentielle Zusammenh{\"a}nge zwischen zirkulierendem Vitamin D3, AGEs im Blut und AGEs in der Haut mit Markern f{\"u}r Inflammation und oxidativem Stress bei Nichtdiabetikern. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 146 Probanden (119 gesunde Probanden und 27 Patienten mit arterieller Hypertonie; 73 M{\"a}nner und 73 Frauen; durchschnittliches Alter 57.0 ± 15.5 Jahre). Mit Hilfe des AGE-Readers wurden die Advanced Glycation Endproducts in der Haut (SAF) gemessen. Außerdem wurde Vitamin D3, AGE-assoziierte Fluoreszenz (AGE-Fl) im Plasma, hoch-sensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Advanced Oxidation Protein Products (AOPPs) und die Nierenfunktion bestimmt. Außerdem wurden in einer Untergruppe von 61 Probanden N-Carboxymethyllysin (CML), der l{\"o}sliche Rezeptor f{\"u}r AGEs (soluble RAGE) und das l{\"o}sliche Vascular Adhesion Protein-1 (sVAP-1) bestimmt. Der durchschnittlich gemessene Vitamin D-Spiegel betrug 22.5 ± 8.9 ng/ml. Eine Vitamin D-Insuffizienz (20 - 29 ng/ml) lag bei 43\% und ein manifester Vitamin D-Mangel bei 37\% vor. Der altersabh{\"a}ngige Anstieg der Haut-AGEs war bei Rauchern und Patienten mit arterieller Hypertonie st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt. Einen Zusammenhang zwischen der Hautfluoreszenz (SAF) und Vitamin D-Mangel fand sich nicht. Bei Rauchern konnte eine inverse Beziehung zwischen Vitamin D3 und Plasma AGE assoziierter Fluoreszenz sowie dem Soluble Vascular Adhesion Protein-1 nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass bei Probanden mit nichtdiabetischer Stoffwechsellage ein Vitamin D-Mangel nicht zu einer vermehrten Toxizit{\"a}t und Akkumulation der Advanced Glycation Endproducts f{\"u}hrt. Nur bei Rauchern w{\"a}re solch eine Wechselwirkung denkbar. Weil bei Diabetes mellitus die Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts mit vermehrter kardiovaskul{\"a}rer Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t in Zusammenhang steht, fragten wir uns außerdem ob ein Vitamin D-Mangel mit vermehrter AGE-Bildung und Toxizit{\"a}t bei Diabetikern einhergeht. Hierzu untersuchten wir 276 Diabetiker (160 M{\"a}nner und 116 Frauen; Alter 65 ± 13.4 Jahre; 43 Typ 1-Diabetiker, 233 Typ 2-Diabetiker) und 121 Nichtdiabetiker (60 M{\"a}nner und 61 Frauen; Alter 58.6 ± 15.5 Jahre). Die gleichen Parameter wie zuvor wurden bestimmt. Diabetiker zeigten h{\"o}here Werte an SAF und AGE-Fl als die Kontrollen. SAF und AGE-Fl korrelierte mit Alter, Diabetesdauer und Einschr{\"a}nkung der Nierenfunktion. Bei den Typ 2-Diabetikern korrelierte der altersabh{\"a}ngige AGE-Anstieg direkt mit hs-CRP und sVAP-1. Die Vitamin D-Spiegel der Diabetiker und Nichtdiabetiker waren beide gleich erniedrigt und lagen im Durchschnitt bei 22.5 ng/ml. Eine Beziehung zwischen Vitamin D und den erhobenen Parametern fand sich außer mit sVAP-1 (bei den Diabetikern) nicht. Zusammenfassend scheint ein Vitamin D-Mangel bei Diabetikern nicht mit vermehrter AGE-Akkumulation und einem Anstieg der Marker f{\"u}r Mikroinflammation und oxidativem Stress, mit Ausnahme von sVAP-1, einherzugehen.},
  subject      = {Advanced glycosylation end products},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jessen2021,
  author    = {Jessen, Christina},
  title     = {NRF2 links antioxidant and immune-relevant features in melanoma},
  doi       = {10.25972/OPUS-23349},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-233495},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {The transcription factor NRF2 is considered as the master regulator of cytoprotective and ROS-detoxifying gene expression. Due to their vulnerability to accumulating reactive oxygen species, melanomas are dependent on an efficient oxidative stress response, but to what extent melanomas rely on NRF2 is only scarcely investigated so far. In tumor entities harboring activating mutations of NRF2, such as lung adenocarcinoma, NRF2 activation is closely connected to therapy resistance. In melanoma, activating mutations are rare and triggers and effectors of NRF2 are less well characterized. This work revealed that NRF2 is activated by oncogenic signaling, cytokines and pro-oxidant triggers, released cell-autonomously or by the tumor microenvironment. Moreover, silencing of NRF2 significantly reduced melanoma cell proliferation and repressed well-known NRF2 target genes, indicating basal transcriptional activity of NRF2 in melanoma. Transcriptomic analysis showed a large set of deregulated gene sets, besides the well-known antioxidant effectors. NRF2 suppressed the activity of MITF, a marker for the melanocyte lineage, and induced expression of epidermal growth factor receptor (EGFR), thereby stabilizing the dedifferentiated melanoma phenotype and limiting pigmentation markers and melanoma-associated antigens. In general, the dedifferentiated melanoma phenotype is associated with a reduced tumor immunogenicity. Furthermore, stress-inducible cyclooxygenase 2 (COX2) expression, a crucial immune-modulating gene, was regulated by NRF2 in an ATF4-dependent manner. Only in presence of both transcription factors was COX2 robustly induced by H2O2 or TNFα. COX2 catalyzes the first step of the prostaglandin E2 (PGE2) synthesis, which was described to be associated with tumor immune evasion and reduction of the innate immune response. In accordance with these potentially immune-suppressive features, immunocompetent mice injected with NRF2 knockout melanoma cells had a strikingly longer tumor-free survival compared to NRF2-proficient cells. In line with the in vitro data, NRF2-deficient tumors showed suppression of COX2 and induction of MITF. Furthermore, transcriptomic analyses of available tumors revealed a strong induction of genes belonging to the innate immune response, such as RSAD2 and IFIH1. The expression of these genes strongly correlated with immune evasion parameters in human melanoma datasets and NRF2 activation or PGE2 supplementation limited the innate immune response in vitro. In summary, the stress dependent NRF2 activation stabilizes the dedifferentiated melanoma phenotype and facilitates the synthesis of PGE2. As a result, NRF2 reduces gene expression of the innate immune response and promotes the generation of an immune-cold tumor microenvironment. Therefore, NRF2 not only elevated the ROS resilience, but also strongly contributed to tumor growth, maintenance, and immune control in cutaneous melanoma.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Link2019,
  author    = {Link, Samuel},
  title     = {Aldosteron-vermittelte oxidative Nierensch{\"a}digung - Einfluss der antioxidativen Abwehr},
  doi       = {10.25972/OPUS-18603},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186037},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Patienten mit erh{\"o}hten Aldosteronspiegeln zeigen eine gesteigerte Inzidenz f{\"u}r Malignome, insbesondere von Nierenzellkarzinomen. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Aldosteron-vermittelte oxidative Nierensch{\"a}digung n{\"a}her zu analysieren sowie die auf Zellebene gezeigte Beeinflussung der antioxidativen Schutzmechanismen im lebenden Organismus nachzuweisen und m{\"o}gliche therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Dazu wurde ein Interventions-versuch {\"u}ber 28 Tage durchgef{\"u}hrt. Neben einer Aldosterongabe wurden folgende Interventionen verwendet: Spironolacton zur Blockade des Mineralkortikoid-Rezeptors (MR), Apocynin als Hemmstoff der NADPH-Oxidasen (Nox), L-NAME zur Blockade der NO-Synthasen (NOS), PDTC, einen Hemmstoff des Transkriptionsfaktors NF-kB sowie Sulforaphan, ein nat{\"u}rlicher Nrf2-Induktor. Eine weitere Gruppe erhielt Sulforaphan ohne additive Aldosterongabe. Die Nierensch{\"a}den wurden mittels histopathologischer Sch{\"a}digungsscores und der Anzahl an DNA-Doppelstrangbr{\"u}che analysiert. Die Beeinflussung der antioxidativen Abwehr wurde durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 und durch die Quantifizierung antioxidativer Enzyme bestimmt. Im Nierengewebe f{\"u}hrte Aldosteron zu einer Zunahme von oxidativem Stress. Histologisch zeigte sich ein Anstieg von glomerul{\"a}ren Sch{\"a}den. Auch kam es zu einer deutlichen Zunahme von Doppelstrangbr{\"u}chen der DNA. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass Aldosteron auch in vivo zu einer Zunahme der Nrf2-Aktivit{\"a}t f{\"u}hrte, wobei sich dies auf Proteinebene nicht in einer (dauerhaften) Synthesesteigerung von antioxidativen Enzymen wiederspiegelte und keinen ausreichenden Schutz des Nierengewebes bot. F{\"u}r die Interventionsgruppen konnte keine signifikante Auswirkung auf das Vorliegen von oxidativem Stress gezeigt werden. Dies k{\"o}nnte an der Versuchsdauer bzw. an der gew{\"a}hlten Nachweismethode gelegen haben. Nichtsdestotrotz zeigte die Blockade der Nox durch Apocynin bzw. der NOS durch L-NAME eine effektive Reduktion der histologischen und genomischen Sch{\"a}den. Die L-NAME-Gruppe wies dabei die h{\"o}chsten Blutdruckwerte auf, diese waren auch zur Aldosterongruppe signifikant gesteigert. Die beobachteten Effekte waren folglich nicht durch den in der Aldosterongruppe erfolgten Blutdruckanstieg, sondern vielmehr durch den Anstieg von oxidativem Stress zu erkl{\"a}ren. Ebenfalls blieb die Nrf2-Aktivit{\"a}t bei der Gabe von Apocynin und L-NAME weitgehend auf Kontrollniveau, was daf{\"u}rspricht, dass der in der Aldosterongruppe messbare Nrf2-Anstieg am ehesten als Reaktion auf chronisch erh{\"o}hten oxidativen Stress erfolgte, welcher durch die Interventionen ausblieb. Die Blockade von NF-κB mittels PDTC f{\"u}hrte zu vergleichbaren Effekten wie Apocynin und L-NAME. Das deutet darauf hin, dass Aldosteron {\"u}ber die Aktivierung von NF-κB die vermehrte Synthese von pro-oxidativen Enzymen wie Nox und NOS anregt. Die Gabe von Spironolacton hatte den st{\"a}rksten protektiven Effekt, sowohl auf histologische Ver{\"a}nderungen als auch auf das Entstehen von DNA-Doppelstrangbr{\"u}chen, wobei die Nrf2-Aktivit{\"a}t in dieser Gruppe ebenfalls auf Kontrollniveau blieb. Die Aldosteroneffekte wurden folglich {\"u}ber den MR vermittelt. Eine additive Nrf2-Induktion mittels Sulforaphan konnte auch keinen (dauerhaften) Effekt auf die Synthese antioxidativer Enzyme zeigen. Dennoch zeigte diese Gruppe einen {\"a}hnlich effektiven Schutz vor den oxidativen Nierensch{\"a}den wie die Gabe von Spironolacton. Vieles spricht daf{\"u}r, dass die Wirkung von Sulforaphan dabei {\"u}ber seine Wirkung als direktes Antioxidans bzw. Radikalf{\"a}nger und nicht {\"u}ber den Nrf2-Weg zu erkl{\"a}ren ist. Aldosteron f{\"u}hrt in der Niere {\"u}ber oxidativen Stress zu glomerul{\"a}rer Fibrose und DNA-Sch{\"a}den. Das k{\"o}nnte eine Erkl{\"a}rung f{\"u}r die gesteigerte Inzidenz von Nierenzellkarzinomen in Patienten mit erh{\"o}hten Aldosteronspiegeln darstellen. Unsere Ergebnisse sprechen daf{\"u}r, dass Aldosteron {\"u}ber eine Signalkaskade {\"u}ber den MR zu einer Aktivierung von Nox und NOS f{\"u}hrt. Der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB scheint dabei durch die Synthese pro-oxidativer Enzyme eine Art Verst{\"a}rker-Effekt zuzukommen. Als Reaktion auf den durch Aldosteron gesteigerten oxidativen Stress kommt es zu einer Aktivierung des antioxidativen Transkriptionsfaktors Nrf2, jedoch ohne dass dies zu einem ausreichenden Schutz des Nierengewebes f{\"u}hrt. M{\"o}gliche therapeutische Ansatzpunkte f{\"u}r einen Schutz vor den durch Aldosteron vermittelten oxidativen Nierensch{\"a}den scheinen eher innerhalb der Aldosteronsignalkaskade, insbesondere in der Blockade des MR, als in der antioxidativen Abwehr zu liegen.},
  subject      = {Aldosteron},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Cirkel2018,
  author    = {Cirkel, Nanett Christin},
  title     = {Beeinflussung des oxidativen Stress-Status in einem Rattenmodell: Effekt von Selenmangel auf Niere und Leber},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163631},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Spurenelement Selen und Vitamin E reduzieren reaktive Sauerstoff Spezies (ROS). Bei Mangel dieser wichtigen Stoffe erh{\"o}ht sich die Konzentration an ROS und der oxidative Stress steigt. Unter erh{\"o}hten ROS entstehen vermehrt DNA-Sch{\"a}den und Lipidperoxidationen. Das ROS Wasserstoffperoxid wird zu Wasser {\"u}ber das Enzym Gluthationperxoidase reduziert. Dessen Aktivit{\"a}t steigert Selen um den Faktor 100-1.000. Das Aktivit{\"a}tsmaximum des Enzyms liegt bei einer t{\"a}glichen Selenaufnahme von 60-80 Mikrogramm/Tag. Dadurch wird die Menge an ROS reduziert und der oxidative Stress in der Zelle nimmt ab. Vitamin E fungiert als Radikalf{\"a}nger. Sein Derivat alpha- Tocopherol besitzt die h{\"o}chste antioxidative Wirkung und kann Lipidperoxidationen unterbrechen. Die vorliegende Arbeit untersucht Auswirkungen von oxidativem Stress, den ein Mangel von Selen und Vitamin E in der Nahrung bei 6 Monate und 12 Monate alten Tieren auf Leber und Niere verursacht. Der Nachweis von oxidativem Stress erfolgte {\"u}ber sogenannte Hitzeschockproteine HSP70 und H{\"a}moxygenase 1. HSP 70 wird auch unter physiologischen Bedingungen exprimiert. Es wirkt als Chaperon und ist u.a. f{\"u}r die korrekte Faltung und Stabilisierung von Proteinen zust{\"a}ndig. Die Versuche zeigten, dass im Alter in der Niere die HSP70 Konzentration ansteigt und die Zelle unter vermehrtem oxidativen Stress leidet. Entsprechende Literaturergebnisse wurden best{\"a}tigt. Die H{\"a}moxygenase 1 (HO-1) ist ein Schl{\"u}sselenzym, das vermehrt bei oxidativem Stress gebildet wird. Hoch reaktionsfreudige und freie Blutbestandteile katalysiert die H{\"a}moxygenase. Einen Abfall der HO- 1 Konzentration zeigten Untersuchungen von Leber und Niere bei Selen, - Vitamin E Mangel und h{\"o}herem Lebensalter. Gr{\"u}nde f{\"u}r die verminderte Expression sind noch wenig erforscht. Die vermehrte Anreicherung von Superoxidanionradikalen wurde in den Geweben von Leber und Niere {\"u}ber Dihydroethidium (DHE) F{\"a}rbung nachgewiesen. Die Hypothese wurde best{\"a}tigt, dass bei Selen, -Vitamin E Mangelnahrung und h{\"o}herem Alter vermehrter oxidativer Stress entsteht. Selenmangel beg{\"u}nstigt die Entstehung verschiedener Krankheiten, z.B. Krebs, koronale Herzerkrankung und vor allem die Keshan-Krankheit, die den Herzmuskel bef{\"a}llt. Selen nimmt positiven Einfluss auf K{\"o}rperfunktionen: Fertilit{\"a}t, embryonalen Entwicklung und Entwicklung eines Neugeborenen. Einige Fragen bleiben ungekl{\"a}rt: Welche physiologischen Entwicklungsprozesse f{\"o}rdert Selen? Nimmt Selen eine wichtige Funktion bei der Befruchtung der Eizelle ein? Wie beeinflusst Selen die Entwicklung des Gehirns? Dem Spurenelement Selen kommen offensichtlich neben seiner Bedeutung zur Minderung des oxidativen Stresses noch weitere wichtige Funktionen zu, die bisher wenig untersucht wurden.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}