@phdthesis{Peter2005,
  author    = {Peter, Andreas},
  title     = {Transkriptionelle Regulation des Homeo-Dom{\"a}nen-Transkriptionsfaktors Islet/Duodenum Homeobox-1 (IDX-1) in insulinproduzierenden Betazellen des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16407},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die Betazellmasse wird durch Apoptose, Proliferation und Neogenese aus Vorl{\"a}uferzellen an den Bedarf des Organismus angepasst. Fehlregulationen und Verlust der Anpassungsf{\"a}higkeit sind Ursachen f{\"u}r Diabetes mellitus Typ-2. IDX-1 ist sowohl ein Hauptentwicklungsfaktor des embryonalen Pankreas als auch an der Regulation von Neogenese und Proliferation der adulten Betazellen beteiligt. Betazellproliferation und Differenzierung werden durch Faktoren wie GLP-1 oder milde Hyperglyk{\"a}mie stimuliert und gehen mit einer Aktivierung von IDX-1 einher. In der Arbeit sollte der Einfluss von GLP-1 und milder Hyperglyk{\"a}mie auf die Expression, besonders die Transkription, des Transkriptionsfaktors IDX-1 in insulinproduzierenden Betazellen des endokrinen Pankreas untersucht werden. Ferner wurde eine m{\"o}gliche Autoregulation des IDX-1 Promotors durch IDX-1 untersucht. Als Modell f{\"u}r adulte Betazellen wurden klonale Betazellen INS-1 und MIN6 verwendet. Die IDX-1 Expression wurde auf mRNA Ebene im Northern Blot und auf Proteinebene mittels Western Blot untersucht. Der Promotor des IDX-1 Gens wurde Mithilfe von Luziferasereportergenassays und EMSA untersucht. Die Expression von IDX-1 Protein und mRNA wird durch milde Hyperglyk{\"a}mie stimuliert. Dieser Effekt ist auf eine Aktivierung des IDX-1 Promotors zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Die Aktivierung innerhalb des Promotors konnte auf zwei Regionen eingeschr{\"a}nkt werden. Diese befinden sich im IDX Promotor in den -900 bp bis -300 bp und den 230 bp vor Beginn der kodierenden Sequenz des IDX-1 Gens. Im EMSA konnte ein glukoseabh{\"a}ngiger Komplex (-49 bp bis -44 bp) nachgewiesen werden, an den USF-1 und USF-2 binden. USFs sind f{\"u}r glukoseabh{\"a}ngige Genregulation in Leber und Pankreas bekannt. Eine Mutation der Bindungsstelle f{\"u}hrte zum Verlust des Bindungskomplexes. In Luziferasereportergenassays beobachtete man eine Verringerung der glukoseinduzierten Aktivierung. F{\"u}r GLP-1 konnte kein eindeutiger Einfluss auf die Expression von IDX-1 gezeigt werden. Als Anzeichen f{\"u}r eine m{\"o}gliche Autoregulation des IDX-1 Promotors durch IDX-1 wurde bei {\"U}berexpression von IDX-1 in Betazellen eine verringerte Promotoraktivit{\"a}t festgestellt. Der in dieser Arbeit untersuchte Transkriptionsfaktor IDX-1 spielt eine Schl{\"u}sselrolle in der Regulation der Betazellmasse des endokrinen Pankreas. Es ist wichtig die molekularen Mechanismen der Regulation der Betazellmasse zu verstehen; Erkenntnisse dar{\"u}ber er{\"o}ffnen einerseits ein besseres Verst{\"a}ndnis der Pathogenese des Diabetes mellitus, andererseits stellen sie hoffnungsvolle neue Therapieans{\"a}tze da.},
  language  = {de}
}