@phdthesis{Rupprecht2006,
  author    = {Rupprecht, Daniel},
  title     = {Synthese und Optimierung sequenzselektiver k{\"u}nstlicher Rezeptoren f{\"u}r biologisch relevante Oligopeptide},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20277},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Entwicklung von k{\"u}nstlichen Rezeptoren f{\"u}r biologisch relevante Oligopeptide und besteht aus drei Teilen. Im ersten Teil wurde auf der Basis von computergest{\"u}tzten de novo Berechnungen ein k{\"u}nstlicher Rezeptor f{\"u}r den D-Alanin-D-Alanin-C-Terminus entwickelt. Diese Peptidsequenz befindet sich in bakteriellen Zellw{\"a}nden und nimmt eine Schl{\"u}sselfunktion in der Wirkungsweise des Antibiotikums Vancomycin ein. Zur Entwicklung dieses Rezeptors wurde ein Guanidiniocarbonylpyrrol als Bindungsmotiv f{\"u}r Carboxylate mit einer Cyclotribenzylen-Einheit verkn{\"u}pft. Letztere ist entsprechend der theoretischen Berechnungen in der Lage, die Methylreste des Alanins gr{\"o}ßenselektiv durch hydrophobe Wechselwirkungen zu koordinieren. Dieser Rezeptor wurde in umfangreichen Bindungsstudien bez{\"u}glich seiner Affinit{\"a}t in Wasser und seiner Substratselektivit{\"a}t untersucht. Zur Erh{\"o}hung der L{\"o}slichkeit und zur Bestimmung der Komplexstruktur mit NMR-Techniken in Wasser wurde ein weiteres Derivat des Rezeptors synthetisiert, welches in peripherer Position mit Triethylenglykolseitenketten substituiert ist. Auf diese Weise gelang es, einen hoch affinen (log K = 4,7) und hoch selektiven k{\"u}nstlichen Rezeptor f{\"u}r den D-Ala-D-Ala-Terminus darzustellen und umfassend zu charakterisieren. So konnte gezeigt werden, dass ein de novo Design derartiger Rezeptoren prinzipiell m{\"o}glich ist. In einem weiteren Teilprojekt wurde ein k{\"u}nstlicher Rezeptor f{\"u}r die interne RGD-Peptidsequenz entwickelt. Diese nimmt eine zentrale Funktion in Zell-Zell- und Zell-Matrix-Erkennungsprozessen ein. Dieses Teilprojekt wurde in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis Schrader (Universit{\"a}t Marburg) durchgef{\"u}hrt. Dazu wurde ein Bindungsmotiv f{\"u}r Alkylguanidine (in der Seitenkette von Arg, R) {\"u}ber einen geeigneten Spacer mit einem Bindungsmotiv f{\"u}r Carboxylate (in der Seitenkette von Asp, D) verkn{\"u}pft. Nach der Synthese und Charakterisierung einer Reihe von vier Rezeptoren konnte die grunds{\"a}tzliche Anwendbarkeit dieses Ansatzes best{\"a}tigt werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass der verwendete Spacer f{\"u}r die Effektivit{\"a}t der Koordinierung von besonderer Bedeutung ist. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde in einem dritten Teilprojekt ein kombinatorisches Festphasenprotokoll zur Optimierung derartiger Spacer entwickelt. Dabei wurde das Carboxylat-Bindungsmotiv (ein Guanidiniocarbonylpyrrol) auf einem polymeren Tr{\"a}ger immobilisiert. Zu diesem Zweck wurden umfangreiche Studien zur Synthese von Pyrrol-Tricarboxylaten und zur Verwendung verschiedener Schutzgruppen unternommen. Die Eigenschaften von drei Schutzgruppen unterschiedlicher Sensitivit{\"a}t (basisch, stark sauer und photolytisch spaltbar) auf dem Acylguanidin wurden in L{\"o}sung und an der festen Phase untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein umfangreiches HPLC-Protokoll zur Charakterisierung der Reaktion entwickelt. So gelang die Entwicklung und Etablierung eines universell einsetzbaren Protokolls zur Optimierung derartiger Rezeptoren, womit zahlreiche Anwendungsm{\"o}glichkeiten in der kombinatorischen Chemie aber auch in weiteren Teilbereichen wie der Katalyse oder der Chromatographie erm{\"o}glicht werden.},
  subject      = {Oligopeptide},
  language  = {de}
}