@phdthesis{Teutschbein2008,
  author    = {Teutschbein, Janka},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung von Genen und Proteinen in der Xmrk-induzierten Entwicklung von Melanomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27516},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Melanome stellen die gef{\"a}hrlichste Form von Hautkrebs mit der h{\"o}chsten Mortalit{\"a}tsrate dar. Der Transformation normaler Melanozyten zu malignen Melanomen liegen komplexe molekulare und biochemische Ver{\"a}nderungen zu Grunde. Im Xiphophorus-Melanom-Modell ist die onkogene Rezeptortyrosinkinase "Xiphophorus melanoma receptor kinase" (Xmrk) der alleinige Ausl{\"o}ser der Melanominitiation und -progression. Die Aufkl{\"a}rung der Xmrk-vermittelten Signaltransduktion kann zum besseren Verst{\"a}ndnis von Ereignissen, die auch bei der humanen Melanomentwicklung eine Rolle spielen, beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe der Microarray-Technologie die Regulation der Genexpression durch Xmrk analysiert. Zu den nach Rezeptoraktivierung am st{\"a}rksten herabregulierten Genen geh{\"o}rten "son of sevenless homolog 1" (Sos1) und "ubiquitin-conjugating enzyme E2I" (Ube2i); stark hochreguliert waren "early growth response 1" (Egr1), "cysteine-rich protein 61" (Cyr61), "dual-specificity phosphatase 4" (Dusp4), "fos-like antigen 1" (Fosl1), "epithelial membrane protein" (Emp1), Osteopontin (Opn), "insulin-like growth factor binding protein 3" (Igfbp3) und "tumor-associated antigen L6" (Taal6). Die f{\"u}r die Regulation dieser Gene verantwortlichen Signalwege wurden durch die Anwendung von niedermolekularen Inhibitoren und siRNA identifiziert, wobei f{\"u}r die SRC-Kinase FYN eine zentrale Bedeutung bei der Xmrk-abh{\"a}ngigen Regulation der Genexpression festgestellt wurde. Dar{\"u}ber hinaus wurde die Expression der Gene in humanen Melanomzelllinien im Vergleich zu normalen humanen Melanozyten untersucht. Als besonders vielversprechende Kandidaten stellten sich dabei DUSP4 und TAAL6 heraus, deren Rolle in der humanen Melanominduktion und -progression Gegenstand zuk{\"u}nftiger Studien sein wird. In einem anderen Ansatz zur Aufkl{\"a}rung des Signalnetzwerkes sollten Zielproteine von Xmrk durch Protein-Protein-Interaktionsstudien mit Hilfe des Split-Ubiquitin-Systems ermittelt werden. Aufgrund ung{\"u}nstiger Expressions- oder Faltungseigenschaften von Xmrk in diesem System war es aber nicht m{\"o}glich, den Rezeptor als K{\"o}derprotein einzusetzen. Das f{\"u}r die Xmrk-vermittelte Melanomentstehung zentrale Protein FYN konnte jedoch als K{\"o}der etabliert und seine Wechselwirkung mit der Tyrosinkinase FAK analysiert werden. Es wurde gezeigt, dass der phosphorylierte Tyrosinrest an Position 397 von FAK f{\"u}r die Interaktion einer N-terminal trunkierten FAK-Variante mit FYN notwendig ist und dass diese Phosphorylierung in Hefe gew{\"a}hrleistet zu sein scheint. Die Suche nach neuen Interaktionspartnern von FYN mittels der Split-Ubiquitin-Technologie k{\"o}nnte Einblicke in weitere FYN-abh{\"a}ngige Ereignisse bieten, die zur Aufkl{\"a}rung seiner zentralen Rolle bei der Tumorentstehung dienen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kraus2008,
  author    = {Kraus, Alexander},
  title     = {H{\"a}ufige Aberrationen auf Chromosom 18 bei gastralen MALT-Lymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-32889},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die prim{\"a}ren genetischen Ver{\"a}nderungen gastraler MALT-Lymphome zeigen verschiedene Pathogenesen auf. In 20 bis 30 Prozent der DLBCL kann eine Translokation t(14;18)(q32;q21) nachgewiesen werden, bei der das antiapoptotisch wirkende Bcl-2-Gen transloziert wird. Dies f{\"u}hrt zu einer {\"U}berexpression von Bcl-2. Die Translokation t(11;18)(q21;q21) wurde in bis zu 50 Prozent der MZBZL vom MALT-Typ und wenigen DLBZL nachgewiesen. Dabei werden unterschiedlich lange Teile des MALT1-Gens in BIRC3 (ehemals: Apoptose- Inhibitor- Gen API2) auf 11q21 integriert. Mit den Translokationen scheint man bei einem Teil der gastrointestinalen Lymphome die prim{\"a}re genetische Ver{\"a}nderung entdeckt zu haben. Bei Lymphomen, bei denen die Pathogenese nicht durch Translokationen vorangetrieben wird, k{\"o}nnten die gleichen, von Translokationen betroffen Gene durch Amplifikationen/ Mutationen {\"u}berexprimiert/ aktiviert werden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden die Gene MALT1 und Bcl-2 hinsichtlich Amplifikationen der genomischen DNA untersucht. Amplifikationen des Bcl-2-Gens konnten k{\"u}rzlich bei einigen t(14;18)(q32;q21)-negativen DLBCL und follikul{\"a}ren Lymphomen nachgewiesen und auch im Rahmen dieser Doktorarbeit gezeigt werden. Mittels semiquantitativer PCR konnte in vier von 30 untersuchten DLBCL-F{\"a}llen (13,3 Prozent) eine Amplifikation des Bcl-2-Gens nachgewiesen werden. Die Hypothese, dass Bcl-2-Amplifikation mit folgender {\"U}berexpression des Bcl-2-Proteins (neben Bcl-2-Translokation) eine wichtige Rolle in der Pathogenese bei DLBCL spielt, wird mit diesen Ergebnissen gest{\"u}tzt. Zudem zeigten zwei von 14 MZBZL-F{\"a}llen (14,3 Prozent) eine Bcl-2-Amplifikation. Hieraus ergibt sich die Vermutung, dass Bcl-2 auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung der MZBZL vom MALT-Typ spielen k{\"o}nnte. Bisher konnten Bcl-2-Gen-Beteiligungen (zum Beispiel t(14;18)(q32;q21)) nicht nachgewiesen werden. Amplifikationen des MALT1-Gens wurden k{\"u}rzlich als m{\"o}gliche prim{\"a}re Ursache f{\"u}r die Entstehung von Lymphomen beschrieben. In vier der 30 untersuchten DLBCL-F{\"a}llen (13,3 Prozent) und einem t(11;18)(q21;q21)-negativem MZBZL-Fall konnten mittels semiquantitativer PCR Amplifikationen von MALT1 detektiert werden. Die Ergebnisse zeigen, dass MALT1 als dominantes Onkogen in der Pathogenese von gastralen MZBZL vom MALT-Typ und prim{\"a}r gastralen DLBCL zu agieren scheint. Es kann sowohl durch Translokationen, wie auch durch genomische Amplifikationen dysreguliert werden.},
  subject      = {Lymphom},
  language  = {de}
}