@phdthesis{Jonas2008,
  author    = {Jonas, Ren{\´e}},
  title     = {Arsen-induzierte Zyto- und Gentoxizit{\"a}t sowie deren Modulation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28772},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Arsen ist daf{\"u}r bekannt, dass es mutagen und kanzerogen wirkt und ein gentoxisches Potential besitzt. Die Mechanismen, durch die diese Effekte ausge{\"u}bt werden, sind noch nicht vollst{\"a}ndig aufgekl{\"a}rt. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Parameter, die mit der Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), z.B. Superoxiddismutaseaktivit{\"a}t und H{\"a}moxygenase-Genexpression, und Ver{\"a}nderungen des epigenetischen Musters der DNA, z.B. Depletion von S-Adenosylmethionin, in Zusammenhang stehen, durch Arsen beeinflusst werden. In dieser Studie wurde versucht, das gentoxische Potential von Arsen mit Hilfe des Comet Assay, eines Standard-Gentoxizit{\"a}tstests, zu charakterisieren sowie zu pr{\"u}fen, ob dieser Test eine geeignete Messmethode f{\"u}r die gentoxische Wirkung von Arsen darstellt. Dies wurde unter Heranziehung verschiedener additiver Messgr{\"o}ßen wie der Vitalit{\"a}t und der Proliferation sowie der parallelen Quantifizierung der Mitose-, C-Mitose-, Mikrokern- und Apoptosefrequenzen der verwendeten murinen L5178Y-Zellen durchgef{\"u}hrt. Des Weiteren wurde der den Arsen-bedingten DNA-Sch{\"a}den zugrundeliegende Mechanismus genauer beleuchtet. Unter Zuhilfenahme verschiedener Modulatoren wurden durch Arsen induzierter oxidativer Stress und durch Arsen induzierte Ver{\"a}nderung der epigenetischen DNA-Struktur untersucht. Ferner wurde gepr{\"u}ft, inwieweit die Inhibition von oxidativem Stress und Hypomethylierung der DNA zur Verringerung von potenziellen Folgen wie der Entstehung unnat{\"u}rlicher Mitosemorphologien und chromosomaler Aberrationen beitragen k{\"o}nnen, die wiederum eventuell in der Entstehung von Karzinomen resultieren k{\"o}nnen. F{\"u}r die Modulation der Freisetzung von ROS wurden als prooxidative Substanz 4-Nitrochinolin-1-Oxid und als Antioxidantien Benfotiamin (Vitamin-B1-Prodrug), N-Acetylcystein (NAC) und \&\#945;-Tocopherol (Vitamin E) ausgew{\"a}hlt. Das Methylierungs¬muster der DNA sollte durch das hypomethylierende Agens 5-Azacytidin und durch die potenziell hypermethylierenden Verbindungen S-Adenosylmethionin (SAM) und Folat beeinflusst werden. Die Untersuchungen bez{\"u}glich des gentoxischen Potentials von Arsen und die Eignung des Comet Assay f{\"u}r dessen Quantifizierung ergaben, dass unter Miteinbeziehung der erw{\"a}hnten additiven Parameter und der Quantifizierung nach Behandlung mit unterschiedlichen Arsen-Konzentrationen nach unterschiedlich langen Behandlungszeiten die im Comet Assay erzielten Werte als korrekt und zuverl{\"a}ssig angesehen werden k{\"o}nnen. Des Weiteren zeigten die Untersuchungen der Freisetzung von ROS und der Ver{\"a}nderung des DNA-Methylierungsmusters mit Hilfe von Modulatoren, dass beide Mechanismen an den Arsen-induzierten Effekten beteiligt sind. Nicht nur konnte mit Hilfe der Modulatoren jeweils die Inhibition der Freisetzung von ROS und der DNA-Hypomethylierung erreicht werden, es konnte zudem gezeigt werden, dass die Substanzen auch die Reduktion der erh{\"o}hten Anzahl unnat{\"u}rlicher Mitosemorphologien und chromosomaler Aberrationen bewirkten. Dieser Zusammenhang konnte in dieser Studie zum ersten Mal aufgezeigt werden und k{\"o}nnte im Hinblick auf die potenzielle Erniedrigung der Krebsinzidenzen durch Supplementierung der Bev{\"o}lkerung in Gebieten mit Arsen-belastetem Trinkwasser mit den genannten Modulatoren von Bedeutung sein.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}