@phdthesis{Nickel2008,
  author    = {Nickel, Florian},
  title     = {UCP2 und DIPP2alpha als differentiell exprimierte Kandidatengene in einem murinen Modell der Herzinsuffizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34502},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Herzinsuffizienz ist eine der f{\"u}hrenden Todesursachen weltweit. Eine auf die neurohumorale Aktivierung zugeschnittene Therapie mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-Rezeptorantagonisten, Betablockern, Aldosteronantagonisten und Diuretika verbessert zwar die Symptomatik und Prognose. Letztere ist bei Diagnosestellung jedoch immer noch schlechter als die vieler maligner Erkrankungen einzusch{\"a}tzen. Ziel ist daher die Entwicklung von Medikamenten, die den Krankheitsverlauf des Syndroms Herzinsuffizienz aufhalten bzw. umkehren. Ein Ansatz ist dabei die Analyse sogenannter Kandidatengene, die im kranken Herzen differentiell exprimiert werden und potentiell medikament{\"o}s beeinflussbar sind. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zwei solcher Kandidatengene charakterisiert. M{\"a}use mit kardialer {\"U}berexpression b1-adrenerger Rezeptoren entwickeln eine Herzinsuffizienz mit kardialer Hypertrophie und Fibrose. In Gen Arrays mit 21000 Maus-ESTs zeigten sich unter anderem die Gene des Uncoupling Protein 2 (UCP2) und der Diphosphoinositol-Polyphosphat-Phosphohydrolase 2 alpha (DIPP2a) aktiviert. Diese Befunde wurden zun{\"a}chst mittels RNase Protection Assay und RT-PCR best{\"a}tigt. Auch andere murine Herzinsuffizienzmodelle wurden untersucht. So ließ sich ebenfalls im druckinduzierten Herzinsuffizienzmodell nach artifizieller Aortenstenose sowie im b2-AR {\"u}berexprimierenden Herzen eine erh{\"o}hte Konzentration von UCP2- und DIPP2a-mRNA messen. Um zu pr{\"u}fen, ob diese differentielle mRNA-Expression delet{\"a}re oder protektive Effekte vermittelt, wurden jeweils transgene Mauslinien mit herzspezifischer {\"U}berexpression von UCP2 und DIPP2a generiert. Die Linie UCP2-TG1 mit hoher {\"U}berexpression sowie ein Gr{\"u}nder-Tier der UCP2-transgenen M{\"a}use entwickelten eine Herzinsuffizienz mit vergr{\"o}ßertem Herzen, linksventrikul{\"a}rem Pumpversagen, interstitieller Fibrose und typischen Ver{\"a}nderungen der molekularen Marker ANF und SERCA. Zudem fanden sich dilatierte Vorh{\"o}fe sowie eine bradykarde Herzrhythmusst{\"o}rung. UCP2 ist ein Entkoppler der oxidativen Phosphorylierung im Mitochondrium. Im energieintensiven Stoffwechsel des Myokards k{\"o}nnte eine durch UCP2 reduzierte ATP-Synthese zu den genannten Ver{\"a}nderungen f{\"u}hren. F{\"u}r UCP2 wurden auch protektive Eigenschaften durch das Abfangen freier Radikale beschrieben. Die Linie UCP2-TG3 mit niedrigerem {\"U}berexpressionsniveau und ohne kardialen Ph{\"a}notyp wurde deshalb einem Aortic banding unterzogen, wo sich in der {\"U}berlebenskurve kein protektiver oder delet{\"a}rer Effekt einer moderat vermehrten Entkopplung im Vergleich zum Wildtyp zeigte. In drei unabh{\"a}ngigen Linien transgener M{\"a}use mit herzspezifischer {\"U}berexpression von DIPP2a ließ sich morphometrisch eine kardiale Hypertrophie nachweisen. Die Linie DIPP2a-TG9 mit dem h{\"o}chsten {\"U}berexpressionsniveau zeigte zudem eine kardiale Fibrose sowie unter Dobutamin eine verminderte kardiale Kontraktilit{\"a}tsreserve im Vergleich zum Wildtypen. DIPP-Proteine hydrolysieren Inositolphosphate und Nukleosiddiphosphate und greifen so in zentrale Stoffwechselvorg{\"a}nge ein, die im einzelnen noch nicht gekl{\"a}rt sind. Es konnte hier im Mausmodell gezeigt werden, dass UCP2 und DIPP2a zwei f{\"u}r die Entwicklung einer Herzinsuffizienz relevante Zielproteine darstellen. Geplant ist die weitere Aufkl{\"a}rung der beteiligten Mechanismen, um diese letztlich auch therapeutisch beeinflussen zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {UCP2-Protein},
  language  = {de}
}