@phdthesis{Behr2006,
  author    = {Behr, Bj{\"o}rn},
  title     = {Neue Mutanten des humanen beta1-adrenergen Rezeptors zeigen f{\"u}r die Rezeptoraktivierung relevante Aminos{\"a}uren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19074},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Eine durch Aktivierung eines G-Protein gekoppelten Rezeptors induzierte Konfirmations{\"a}nderung resultiert in einer Signaltransduktion durch das G-Protein zu einem Effektorenzym wie der Adenylylcyclase. In dieser Arbeit konnten Aminos{\"a}uren in dem zur G-Protein gekoppelten Rezeptorfamilie zugeh{\"o}rigen beta1-adrenergen Rezeptor identifiziert werden, welche f{\"u}r dessen Aktivierung von Bedeutung sind. Der Analyse von beta1-adrenergen Rezeptormutanten lag die Erkenntnis zu Grunde, dass therapeutisch genutzte Liganden wie Terbutalin, oder das experimentell eingesetzte Broxaterol Agonisten am beta2- und beta3-adrenergen Rezeptor, jedoch Antagonisten am beta1-adrenergen Rezeptor sind. Dieses Verhalten wurde zum Anlass genommen spezifische Aminos{\"a}uren zu identifizieren, welche eine bedeutende Funktion in der Aktivierung von beta -Rezeptorsubtypen haben k{\"o}nnten. Nach einem Aminos{\"a}urevergleich innerhalb der Familie der beta-adrenergen Rezeptoren konnten Aminos{\"a}urepositionen identifiziert werden, die identisch im beta2- bzw. beta3-Rezeptor sind und sich von denen des beta1- Rezeptors unterscheiden und damit das Aktivierungsprofil von Broxaterol und Terbutalin widerspiegeln. Mit zielgerichteten Punktmutationen wurden nun insbesondere im Bereich der Transmembranregionen solche Aminos{\"a}uren im beta1-adrenergen Rezeptor durch die entsprechende des beta2- (beta3-) Rezeptors ersetzt. Obwohl keine der getesteten Mutanten Unterschiede im pharmakologischen Bindungsprofil zeigten, konnten vier Mutanten gefunden werden, welche partiell oder vollst{\"a}ndig durch Broxaterol oder Terbutalin aktiviert wurden. Die beiden Mutanten I185L sowie D212N konnten mit Broxaterol und Terbutalin aktiviert werden, zwei Liganden, die Antagonisten am beta1- Wildtyprezeptor sind. Außerdem konnten zwei weitere Mutanten, V120L und K253R, durch Terbutalin aktiviert werden. Betrachtet man die Struktur von Terbutalin, so ist dieser Ligand den endogenen Katecholaminen {\"a}hnlicher als Broxaterol. Ein Rezeptormodell zeigt, dass die vier relevanten Aminos{\"a}uren außerhalb der Ligandenbindungsregion liegen und somit eine direkte Interaktion mit dem Liganden unwahrscheinlich erscheint. Diese These wird durch das im Vergleich zum Wildtyp nicht ver{\"a}nderte Bindungsprofil der beta1-Rezeptormutanten unterst{\"u}tzt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aminos{\"a}uren V120, I185, D212 und K253 in der ligandeninduzierten Konfirmations{\"a}nderung des beta1-Rezeptors von Bedeutung sind.},
  language  = {de}
}