@phdthesis{Gavvovidis2010,
  author    = {Gavvovidis, Ioannis},
  title     = {Prim{\"a}re Mikrozephalie: Einblicke in Expression und Funktion von MCPH1/Microcephalin und seiner Isoformen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51816},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Prim{\"a}re Mikrozephalie (MCPH) ist eine heterogene, autosomal rezessive St{\"o}rung des Menschen, die durch eine enorme Reduzierung des Hirnvolumens und variable geistige Behinderung ohne zus{\"a}tzliche neurologische Defizite charakterisiert ist. F{\"u}nf einzeln urs{\"a}chliche Gene sind bislang identifiziert. Zellul{\"a}res Merkmal von Patienten mit biallelischen Mutationen im MCPH1-Gen ist die vorzeitige Chromosomenkondensation in der G2-Phase des Zellzyklus sowie die verz{\"o}gerte Chromosomendekondensation in der darauf folgenden G1-Phase (PCC-Syndrom). In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass MCPH1 f{\"u}r zwei Haupttranskripte kodiert: Full-length-MCPH1 und ein Transkript ohne die Sequenz der letzten f{\"u}nf Exons (MCPH1De9-14). Das vom Full-length-Transkript kodierte Polypeptid enth{\"a}lt eine N-terminale und zwei C-terminale BRCT-Dom{\"a}nen, w{\"a}hrend der MCPH1De9-14-Isoform die beiden C-terminalen BRCT-Dom{\"a}nen fehlen. Beide Varianten zeigen eine {\"a}hnliche H{\"o}he der Gewebe-spezifischen Expression und sind in bestimmten f{\"o}talen Organen st{\"a}rker vertreten als in adulten. Beide Isoformen werden w{\"a}hrend des Zellzyklus antagonistisch reguliert. Beide sind Zellkern-spezifische Proteine. Drei Kernlokalisierungssequenzen wurden in silico identifiziert. Die funktionelle Untersuchung dieser Signale ergab, dass zwei von ihnen unabh{\"a}ngig voneinander den Kerntransport des Proteins bewerkstelligen k{\"o}nnen. Die alleinige Expression der jeweiligen Variante ist ausreichend, um die defekte Chromosomenkondensation in MCPH1-defizienten Zellen zu komplementieren. Fehlende Komplementation mit der Deletionsvariante MCPH1De1-7 weist die N-terminale Region von MCPH1 als unentbehrlich zur Verhinderung von PCC aus. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten auf eine redundante Funktion der beiden Isoformen in der Regulierung der Chromosomenkondensation hin. Im Gegensatz dazu verhalten sie sich unterschiedlich im Bezug auf die DNA-Schadensantwort. W{\"a}hrend Full-length-MCPH1 in strahlungsinduzierten Reparaturfoci lokalisiert werden kann, wird f{\"u}r MCPH1De9-14 keine Kolokalisierung mit phosphoryliertem H2AX nach DNA-Schadensinduktion beobachtet. Zusammenfassend kann man feststellen, dass das MCPH1-Gen f{\"u}r unterschiedliche Isoformen mit differenzieller Regulation auf RNA-Ebene und verschiedenen Funktionen auf Protein-Ebene kodiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erleichtern das Verst{\"a}ndnis der diversen Funktionen von MCPH1 in der Zelle.},
  subject      = {Mikrozephalie},
  language  = {de}
}