@phdthesis{Kugelmann2011,
  author    = {Kugelmann, Eva},
  title     = {Random Chemistry - Leitstruktursuche mittels Fentons Reagenz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55990},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Suche nach neuen Leitstrukturen im Bereich der 4-Chinolone mit dem Verfahren der Random Chemistry. Die zugrunde liegende Idee hinter diesem Verfahren besteht darin, neue, potentiell wirksamere Strukturen durch die zuf{\"a}llige Erzeugung einer Substanzbibliothek zu erhalten. Die Substanzbibliothek entsteht dabei durch die Kombination bzw. Reaktion einer m{\"a}ßig aktiven Ausgangsverbindung mit einem Initiator, der eine Zufallsreaktion in Gang setzt. Vorangegangene Untersuchungen dazu belegten, dass bei der Nutzung von γ-Strahlen als ausl{\"o}sende Spezies vornehmlich durch Radiolyse des L{\"o}sungsmittels erzeugte Radikale f{\"u}r die Bildung neuartiger Substanzen verantwortlich waren. Diese als Initiator dienenden Radikale k{\"o}nnen auch mit herk{\"o}mmlichen Radikalstartern wie dem Fentons Reagenz erzeugt werden. Fentons Reagenz erweist sich dabei als deutlich kosteng{\"u}nstigere und einfacher zu handhabende Alternative, die ohne jeglichen technischen Aufwand genutzt werden kann. Durch die Reaktion von Wasserstoffperoxid und Eisen(II)-Ionen entstehen Hydroxylradikale, die als hochreaktive Spezies durch die Addition an Doppelbindungen oder durch die Abstraktion von Wasserstoffradikalen und die dadurch ausgel{\"o}sten Sekund{\"a}rreaktionen eine Vielzahl neuer Verbindungen erzeugen. Zur Leitstruktursuche wurden als Ausgangssubstanzen zum einen ein Vertreter der 6-Fluor-7-(piperazin-1-yl)-chinolone (1) und zum anderen das 4-Chinolon-Grundger{\"u}st (2) gew{\"a}hlt, um sowohl den Einfluss m{\"o}glicher Strukturvariationen am Chinolongrundk{\"o}rper als auch an m{\"o}glichen Substituenten zu ermitteln. Aus den nach der Umsetzung mit Fentons Reagenz entstandenen Substanzbibliotheken konnten zun{\"a}chst Fraktionen erhalten werden, die bei der Testung gegen Trypanosoma brucei brucei Aktivit{\"a}ten mit geringeren IC50-Werten als die Ausgangschinolone zeigten. Die Strukturen der mittels HPLC isolierten Reinsubstanzen wurden aufgekl{\"a}rt und ihre biologische Wirkung ermittelt. Auf diese Weise konnten ein Chinolonderivat mit N-(2-Aminoethyl)formamid-Rest in Position 7 (Frk1-2c) sowie ein Derivat mit (2-((Methyl-amino)methoxy)ethyl)amino-Rest in Position 7 und einer Hydroxylgruppe in Position 6 (Frk1-1c) identifiziert werden, die eine antitrypanosomale Aktivit{\"a}t mit einem IC50-Wert von 20.69 μM bzw. 17.29 μM aufweisen. Neusynthetisierte Chinolone mit einem amidofunktionalisiertem Piperazinring in Position 7 zeigten eine noch bessere Aktivit{\"a}t gegen Trypanosoma brucei brucei, welche durch Amidierung der Carbons{\"a}ure in 3-Stellung noch weiter gesteigert werden konnte. Die Suche nach neuen Leitstrukturen mit Hilfe von Fentons Reagenz offenbarte, dass ein Großteil der in den Substanzbibliotheken gebildeten neuen Strukturen literaturbekannten Metaboliten der Fluorchinolone {\"a}hnelt. Da ann{\"a}hernd 50\% der m{\"o}glichen Wirkstoffkandidaten an einer zu geringen Bioverf{\"u}gbarkeit oder aufgrund ihrer toxischen Metabolite scheitern, ist es sinnvoll bereits in einem m{\"o}glichst fr{\"u}hen Forschungsstadium auch Parameter wie Resorption, Distribution, Metabolismus, Elimination und Toxikologie (ADMET-Parameter) einer Substanz zu ber{\"u}cksichtigen bzw. zu ermitteln. Deshalb wurde in einem weiteren Teil dieser Arbeit untersucht, ob Fentons Reagenz zur Erzeugung des metabolischen Profils neuer biologisch aktiver Substanzen dienen kann, um damit fr{\"u}hzeitig auch auf m{\"o}gliche Toxizit{\"a}ten der Metabolite einer Substanz schließen zu k{\"o}nnen. Dazu wurden die drei bekannten Antiinfektiva, Cinoxacin, Ciprofloxacin und Linezolid mit Fentons Reagenz umgesetzt und die entstandenen Substanzbibliotheken nach literaturbekannten Metaboliten der jeweiligen Ausgangssubstanz gescreent. Bei einer ausreichenden L{\"o}slichkeit der Ausgangssubstanz konnten so vor allem die Metabolite erzeugt werden, die durch Hydroxylierung, Oxidation oder Hydrolyse auch bei der Verstoffwechslung durch Cytochrom-P450 erhalten werden. Da der Nachweis der Bildung literaturbekannter Metabolite durch Fentons Reagenz gelang, ist es nun m{\"o}glich, einen Teil der potenziellen Metabolite neuer biologisch aktiver Substanzen bereits im Vorfeld, ohne die Nutzung von humanem Lebergewebe zu identifizieren.},
  subject      = {Fentons Reagenz},
  language  = {de}
}