@phdthesis{Meier2011,
  author    = {Meier, Daniel},
  title     = {Konservierte transkriptionelle Regulationsmechanismen der Fanconi An{\"a}mie core complex Gene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65552},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Fanconi An{\"a}mie (FA) ist eine autosomal rezessive, im Falle der Untergruppe FA-B X-chromosomale Erbkrankheit, die mit chromosomaler und genomischer Instabilit{\"a}t verbunden ist und sich durch große ph{\"a}notypische und genetische Heterogenit{\"a}t auszeichnet. Symptomatisch sind Knochenmarksversagen, eine Vielfalt angeborener Fehlbildungen, die weit {\"u}berdurchschnittliche Disposition f{\"u}r akute myeloische Leuk{\"a}mie (AML), Plattenepithelkarzinome (SCC) sowie eine zellul{\"a}re Hypersensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber DNA Doppelstrangvernetzenden Substanzen. FA wird kompliziert durch ein progressives Knochenmarksversagen. Die FA Proteine sind essentiell f{\"u}r die interstrand crosslink (ICL) repair sowie an anderen DNA Reparatursystemen, beteiligt. Bisher wurden haupts{\"a}chlich Regulationsmechanismen untersucht, die die FA Proteine betreffen. Die Regulation der Transkripte war bisher nahezu unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde die transkriptionelle Regulation der sogenannten FA core complex Gene untersucht. Dabei handelt es sich um acht Gene, deren Produkte im Falle eines DNA Schadens den ersten Proteinkomplex des FA/BRCA Signalweges bilden. F{\"u}r diese acht Gene wurden in dieser Arbeit die Promotoren identifiziert und ihr Aktivierungspotential charakterisiert. Dabei stellte sich heraus, dass diese ein starkes Potential f{\"u}r die Transkriptionsinitiierung besitzen. Des Weiteren zeigten sich Gemeinsamkeiten in Form von Sequenzmotiven sowie Transkriptionsfaktorbindestellen, die in allen core complex Genen nahezu identisch waren. Durch diese Analysen ergaben sich Hinweise, dass die untersuchten Gene durch Mitglieder des JAK/ STAT (STAT1/4) sowie des TGF-b Signalwegs (SMAD1/4) reguliert werden. Funktionelle Untersuchungen mittels siRNA sowie Fibroblastenzelllinen, die biallelische FANCA Mutationen trugen, best{\"a}tigten diese Verbindungen. So hatte der knockdown der entsprechenden Transkriptionsfaktoren einen reduzierenden Einfluss auf die Transkriptmenge der core complex Gene. FANCA-mutierte Zelllinen weisen reduzierte mRNAs von STAT und SMAD auf. Dar{\"u}ber hinaus fanden sich signifikante {\"A}nderungen der Transkriptmenge in 112 verschiedenen Mitgliedern dieser Signalwege in den FA-A Zellinien. Eines dieser Mitglieder, IRF1, zeigte fast identische Ergebnisse wie sie bei STAT1/4 sowie SMAD1/4 beobachtet werden konnten. Die vorliegende Arbeit tr{\"a}gt dazu bei, die transkriptionelle Regulation der core complex Gene besser zu verstehen. Die auff{\"a}lligen Gemeinsamkeiten ihrer Regulation liefern neue Argumente f{\"u}r eine Koevolution dieser Gene.},
  subject      = {Fanconi An{\"a}mie},
  language  = {de}
}
@article{MeierSchindler2011,
  author    = {Meier, Daniel and Schindler, Detlev},
  title     = {Fanconi Anemia Core Complex Gene Promoters Harbor Conserved Transcription Regulatory Elements},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68917},
  year      = {2011},
  abstract  = {The Fanconi anemia (FA) gene family is a recent addition to the complex network of proteins that respond to and repair certain types of DNA damage in the human genome. Since little is known about the regulation of this novel group of genes at the DNA level, we characterized the promoters of the eight genes (FANCA, B, C, E, F, G, L and M) that compose the FA core complex. The promoters of these genes show the characteristic attributes of housekeeping genes, such as a high GC content and CpG islands, a lack of TATA boxes and a low conservation. The promoters functioned in a monodirectional way and were, in their most active regions, comparable in strength to the SV40 promoter in our reporter plasmids. They were also marked by a distinctive transcriptional start site (TSS). In the 59 region of each promoter, we identified a region that was able to negatively regulate the promoter activity in HeLa and HEK 293 cells in isolation. The central and 39 regions of the promoter sequences harbor binding sites for several common and rare transcription factors, including STAT, SMAD, E2F, AP1 and YY1, which indicates that there may be cross-connections to several established regulatory pathways. Electrophoretic mobility shift assays and siRNA experiments confirmed the shared regulatory responses between the prominent members of the TGF-b and JAK/STAT pathways and members of the FA core complex. Although the promoters are not well conserved, they share region and sequence specific regulatory motifs and transcription factor binding sites (TBFs), and we identified a bi-partite nature to these promoters. These results support a hypothesis based on the co-evolution of the FA core complex genes that was expanded to include their promoters.},
  subject      = {Fanconi-An{\"a}mie},
  language  = {en}
}