@phdthesis{Kurlbaum2011,
  author    = {Kurlbaum, Max},
  title     = {Verteilungsvorg{\"a}nge und Metabolismus ausgew{\"a}hlter Verbindungen eines standardisierten Kiefernrindenextraktes in menschlichem Blut},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64794},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Sekund{\"a}re Pflanzenstoffe zeichnen sich wegen ihrer heterogenen Zusammensetzung und großen Strukturvariabilit{\"a}t durch eine komplexe Pharmakokinetik aus. Wissen um die Pharmakokinetik ist wiederum f{\"u}r die Beurteilung von pharmakodynamischen Prozessen unabdingbar. Ziel dieser Arbeit war es durch die Bestimmung wichtiger pharmakokinetischer Parameter zur Erweiterung des Verst{\"a}ndnisses um die Verteilung von verschiedenen Bestandteilen und Metaboliten eines standardisierten Extraktes der franz{\"o}sischen Meereskieker (pinus pinaster) im menschlichen K{\"o}rper beizutragen. Es erfolgte zun{\"a}chst, unter Verwendung zweier verschiedener Methoden, die Bestimmung der Plasmaproteinbindung dieser Substanzen. Hierbei fand eine affinit{\"a}tschromatographische Methode mit immobilisiertem Albumin Anwendung. Die Flavonoide Taxifolin, (+)-Catechin sowie das Catechindimer Procyanidin B1 zeigten eine, aufgrund der vorliegenden Polyphenolstruktur der Substanzen gut erkl{\"a}rbare ausgepr{\"a}gte Bindung, w{\"a}hrend f{\"u}r Kaffes{\"a}ure, Ferulas{\"a}ure und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton (Metabolit M1), das in vivo als Metabolit aus(+)-Catechin gebildet wird, eine wesentlich geringere Affinit{\"a}t zu Albumin ermittelt werden konnte. Desweiteren kam eine Filtrationsmethode zur Anwendung, die durch Abtrennung der Proteine aus dem Plasma eine Bestimmung der Bindung erm{\"o}glichte. Um die in Vorversuchen gezeigte ausgepr{\"a}gte unspezifische Bindung der Flavonoide (+)-Catechin und Taxifolin an Membran- und Gef{\"a}ßoberfl{\"a}chen zu minimieren wurde eine Vorbehandlung der Membranen vorgenommen. Die Resultate beider Methoden zeigten eine gute {\"U}bereinstimmung, ausgenommen der bei der Ultrafiltration erhaltenen geringen Proteinbindung des Procyanidin B1. Auch die Ultrafiltrationsmethode ergab f{\"u}r Taxifolin und (+)-Catechin eine beinahe vollst{\"a}ndige Bindung. F{\"u}r die Phenolcarbons{\"a}uren Ferulas{\"a}ure und Kaffees{\"a}ure sowie den Metaboliten M1 hingegen ergaben sich geringere Affinit{\"a}ten so dass die Ergebnisse der affinit{\"a}tschromatographischen Methode best{\"a}tigt und durch die Verwendung von zwei verschiedenen unabh{\"a}ngigen Bestimmungsans{\"a}tzen eine gesteigerte Aussagekraft der Resultate erreicht werden konnte. Eine weitere Erg{\"a}nzung der Aufkl{\"a}rung des pharmakokinetischen Profils erfolgte durch die Ermittlung der Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und verschiedenen Blutzellen. Insbesondere f{\"u}r den Metaboliten M1 zeigte sich bei einigen der Versuche eine ausgepr{\"a}gte Affinit{\"a}t zu Erythrozyten und mononukle{\"a}ren Zellen. Ob diesem Ph{\"a}nomen m{\"o}glicherweise aktive Transportmechanismen zu Grunde lagen sollte durch weiterf{\"u}hrende Betrachtungen gekl{\"a}rt werden. Die Untersuchungen ergaben, dass an dieser Verteilung weder ein Aminos{\"a}uretransporter noch das para-Glykoprotein beteiligt gewesen waren, jedoch ließen erg{\"a}nzende Versuche den Schluss zu, dass eine erleichterte Diffusion in das Zellinnere durch den Glucose-Transporter GLUT-1 erm{\"o}glicht werden k{\"o}nnte. Diese Vermutung wurde durch vergleichende Energiefeld-,Oberfl{\"a}chen-, und Volumenberechnungen zwischen dem nat{\"u}rlichen Substrat des Transporters Glucose und dem Metaboliten M1 gest{\"u}tzt. Aufbauend auf den Ergebnissen der Verteilungsversuche wurde ein m{\"o}glicher intrazellul{\"a}rer Metabolismus der Substanzen in Erythrozyten und mononukle{\"a}ren Zellen, insbesondere durch Reaktionen des Phase II Metabolismus, untersucht. Mittels massenspektrometrischer Untersuchungen konnten Hinweise auf die Bildung eines Addukts zwischen Glutathion und dem Metaboliten M1 in Erythrozyten gefunden werden. Abschließend wurde durch die Bestimmung der protektiven Eigenschaften des Metaboliten M1 gegen oxidative Sch{\"a}digungen der Erythrozytenmembran auch ein pharmakodynamischer Aspekt dieser Verbindung hinzugef{\"u}gt. Zwar zeigte sich bereits in einem Konzentrationsbereich von 1 μM eine ausgepr{\"a}gte antioxidative Aktivit{\"a}t des Metaboliten M1, jedoch konnte kein Hinweis auf Beeinflussung oxidativer Membransch{\"a}digungen durch m{\"o}glicherweise intrazellul{\"a}r gebildete Konjugate obiger Verbindung gefunden werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten f{\"u}r verschiedene Bestandteile eines Kiefernrindenextraktes und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton Plasmaproteinbindungen und erstmals die Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und Blutzellen ermittelt werden. Insbesondere die in einigen Versuchen gezeigte Aufnahme bzw. Adsorption k{\"o}nnte einen Beitrag zur Kl{\"a}rung der Beobachtung liefern, dass eine deutliche Diskrepanz gefunden wurde zwischen in vivo gemessenen Plasmakonzentrationen, welche in vitro nicht ausreichend sind um deutliche Effekte auszul{\"o}sen und Ergebnissen aus ex vivo Untersuchungen, die eine deutliche Beeinflussung insbesondere antiinflammatorischer Prozesse zeigten.},
  subject      = {Pharmakokinetik},
  language  = {de}
}