@phdthesis{Hein2014,
  author    = {Hein, David},
  title     = {Enantioselektive Synthese von chiralen Bispidinen, 9-Oxabispidinen und Bispidinersatzstoffen und ihre Anwendung in der asymmetrischen Synthese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-93709},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Diverse synthetische Zug{\"a}nge zu einer neuen Verbindungsklasse, n{\"a}mlich den chiralen 9- Oxabispidinen wurden realisiert. Als gemeinsame Ausgangsverbindung diente das Aminodiol. Die Route {\"u}ber ein Bispidinlactam stellte sich aufgrund der geringen Ausbeute (~5\%) {\"u}ber 8 Stufen als wenig effektiv heraus. Ein Nitril eignete sich wesentlich besser als Zwischenstufe und lieferte die Zielverbindungen in 9-27\% Gesamtausbeute {\"u}ber 8-12 Stufen. Auch ein Syntheseweg zur Darstellung von Bispidinen konnte ausgehend vom Naturstoff (-)-Cytisin, der aus den Samen des Gemeinen Goldregens isoliert wurde, etabliert werden. Hierzu wurde in Analogie zu O'Briens Arbeiten zun{\"a}chst die freie Aminofunktion als Carbamat gesch{\"u}tzt und der aromatische Ring zum Lactam reduziert, um dann in 5-Position derivatisieren zu k{\"o}nnen. Verschiedene Substituenten (Me, iPr, F, cPr) konnten sowohl in axialer als auch in {\"a}quatorialer Position eingef{\"u}hrt werden. Ein weiterer Reduktionschritt am Ende der Sequenz lieferte die trizyklischen Diamine in 15-38\% Ausbeute {\"u}ber nur 4-6 Stufen ausgehend von (-)-Cytisin. Eine Cyclopropylgruppe wurde durch Einf{\"u}hrung einer Methoxymethylgruppe, Eliminierung und eine Cyclopropanierung mit Diiodmethan/ Diethylzink generiert. Alle synthetisierten Verbindungen wurden als chirale Liganden in verschiedenen enantioselektiven Reaktionen evaluiert. Im Fokus standen hierbei zun{\"a}chst die 9-Oxabispidine, die sich-im Gegensatz zu den bekannten Bispidinen-leider nicht als chirale Liganden in enantioselektiven Deprotonierungen einsetzen lassen, da sie selbst deprotoniert werden. In enantioselektiven Henry-Reaktionen stellte sich das trizyklische 9-Oxabispidin als hervorragender Ligand heraus, der als Kupferkomplex mit einer Vielzahl an Aldehyden (aliphatisch, aromatisch) und Nitromethan umgesetzt wurde. Sowohl die Ausbeuten (44-95\%) als auch die Enantiomeren{\"u}bersch{\"u}sse (91-98\%) waren exzellent und k{\"o}nnen mit den Ergebnissen der besten Literatur-bekannten Katalysatoren mithalten. Auch in einer diastereoselektiven Umsetzung mit Nitroethan konnte ein dr von 80:20 mit sehr guten 94\% ee f{\"u}r das Hauptdiastereomer erzielt werden. Die bizyklischen 9-Oxabispidine eignen sich weniger f{\"u}r Henry-Reaktionen, da die Verbindungen mit sterisch weniger anspruchsvollen Reste nur mittelm{\"a}ßige Resultate (33-46\% ee) ergeben. Mit zunehmender Sterik ist auch eine steigende Tendenz zu einem h{\"o}heren Enantiomeren{\"u}berschuss [z.B. R = Ph, 56/57\% ee] zu erkennen. Interessant ist die Stereoselektivit{\"a}t der bizyklischen Oxabispidine: W{\"a}hrend das trizyklische Bispidin zu einer S-Konfiguration im Produkt f{\"u}hrt-wie es von einem (+)-Spartein-Ersatzstoff zu erwarten ist-liefern R = Et, iPr. cHex und Ph das R-Produkt - genau wie (-)-Spartein. Der Grund hierf{\"u}r ist wahrscheinlich die exponierte Stellung der {\"a}ußeren Methylgruppe im annelierten Piperidinring. Ein {\"a}hnlicher Effekt trat mit dem 9-Oxabispidin R = tBuPh, das ebenfalls einen weit ausladenden aromatischen Ring besitzt, ein. Auch hier wurden unter Induktionsumkehr im Vergleich zu R = Et, iPr, cHex, Ph das S-konfigurierte Produkt in 38-39 \% ee erhalten. Im Gegensatz zu den 9-Oxabispidinen k{\"o}nnen die Bispidine in enantioselektiven Deprotonierungsreaktionen eingesetzt werden. Die bei der Umsetzung erzielten Ergebnisse mit den Monomethyl-Verbindungen (92\% ee, {\"a}quatoriale Me-Gruppe und 79\% ee, axiale Me-Gruppe) zeigen, dass eine axiale Methylgruppe den Chiralit{\"a}tstransfer eher negativ beeinflusst, wohingegen eine {\"a}quatoriale Methylgruppe keinen Einfluss aus{\"u}bt auf den ee (gleicher ee mit 92\% wie das trizyklische Bispidin). Bei gr{\"o}ßeren {\"a}quatorialen Substituenten wie iPr (51\%) sinkt ebenfalls der Enantiomeren{\"u}berschuss. Zwei gleichartige Substituenten (≠ H) in 5-Position st{\"o}ren die Reaktion so sehr, dass der ee-Wert stark abf{\"a}llt (34\% ee bei zwei 5-Methylgruppen). Bei Einf{\"u}hrung von kleinen Substituenten in {\"a}quatorialer und axialer Position, wie F (65\% ee) oder -CH2-CH2- (40\% ee) liegen die erzielten ee-Werte auch viel niedriger.},
  subject      = {Enantioselektivit{\"a}t},
  language  = {de}
}