@phdthesis{Kessler2009,
  author    = {Keßler, Almuth Friederike},
  title     = {Der Proteasomenaktivator PA28gamma bei der Tumorentstehung und seine Verbindung zur Stresssignalgebung und zur Zellzyklusregulation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74469},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Das Glioblastom ist der h{\"a}ufigste hirneigene Tumor des Erwachsenen. Es ist hoch invasiv, stark proliferierend und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Heutige Therapiean-s{\"a}tze zielen, neben der m{\"o}glichst vollst{\"a}ndigen Resektion des Tumorgewebes, vor allem auf Apoptoseinduktion durch DNA-Sch{\"a}den in Tumorzellen. Daher ist die Aufkl{\"a}rung der molekularen Grundlagen dieser Prozesse essentiell, um Verbesserungen bei den Behandlungsm{\"o}glichkeiten erzielen zu k{\"o}nnen. Der Proteasomenaktivator PA28γ wird im Hirngewebe stark exprimiert, {\"u}ber seine Funktion ist jedoch nur wenig bekannt. Er wurde als Interaktionspartner des Zellzyklus- und DNA-Schadensregulators Mad2b in einem Hefe Two-Hybrid Screen identifiziert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde diese Wechselwirkung mittels eines GST-Pulldown Experimentes be-st{\"a}tigt. Obwohl PA28γ in Verbindung mit der Zellproliferation gebracht wird, konnte in GBM-Zelllinien keine signifikante {\"A}nderung der Zellteilungsraten beobachtet werden. Allerdings unterst{\"u}tzte die vermehrte Expression von PA28γ die Apoptose. Um durch neue Interaktionspartner von PA28γ Hinweise auf dessen Funktion zu erhalten, wurde ein Hefe Two-Hybrid Screen durchgef{\"u}hrt: PA28gamma steuert den Abbau von p53 und verweist {\"u}ber die hier neu beschriebene Interaktion mit HIPK1 ebenfalls auf den programmierten Zelltod. Dieser pro-apoptotische Zusammen-hang wird unterst{\"u}tzt durch die Interaktion mit 1A6/DRIM-interacting protein. Die Inter-aktion der Sumo E2 Ligase Ubc9 mit PA28gamma war ein erster Hinweis f{\"u}r eine Sumoylierung des Proteasomenaktivators, die die PA28gamma Aktivit{\"a}t regulieren k{\"o}nnte. Gleichzeitig ist Ubc9, wie auch die E3-Ligase PIAS, im Zusammenhang mit Apoptose beschrieben worden. Diese Fragestellungen wurden in weiterf{\"u}hrenden Arbeiten erforscht. Einen anderen Aspekt beleuchtet die Interaktion von PA28gammamit Catenin alpha. Durch diese Wechselwirkung k{\"o}nnte PA28gamma Einfluß auf Interzellul{\"a}rkontakte nehmen. Gerade im Hin-blick auf das GBM, charakterisiert durch ausgepr{\"a}gtes Migrations- und Invasionsverhal-ten, k{\"o}nnte die Regulation von Interzellul{\"a}rkontakten von besonderer Bedeutung sein. Aufgrund der oben beschriebenen Eigenschaften von PA28gammasollte dieses Protein f{\"u}r eine Therapie mittels DNA-Sch{\"a}den induzierter Apoptose erforscht werden. PA28gamma k{\"o}nnte bei diesen Vorg{\"a}ngen ein zentraler Faktor sein, dessen Manipulation die etablierten Therapieformen unterst{\"u}tzen und deren Wirkung verbessern.},
  subject      = {Proteasomenaktivator},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoelldorfer2020,
  author    = {H{\"o}lldorfer, Constanze Lotte-Marie},
  title     = {Einfluss der Src-kinase-Inhibitoren auf die TLR-4-induzierte IL-10 bzw. IL-12 Produktion in Tumor-assoziierten Makrophagen},
  doi       = {10.25972/OPUS-21889},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218890},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Tumormikroumgebung (TME) spielt eine wichtige Rolle in Bezug auf das Ansprechen von Therapien, Tumorwachstum und die Bildung von Metastasen. In den letzten Jahren konnte belegt werden, dass Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) Einfluss auf Zellen des TME haben und vor allem die dort vorherrschenden Zellen, Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM), durch die TKIs moduliert werden k{\"o}nnen. Sie entsprechen meist dem M2-Ph{\"a}notyp, sezernieren antiinflammatorische Zytokine und sind protumoral, indem sie u.a. die Metastasierung und das Tumorwachstum unterst{\"u}tzen. Zentrale Targets f{\"u}r die Reprogrammierung von Makrophagen stellen sowohl der NF-κB als auch die Inhibition des CSF1-Rezeptors dar. An diesen beiden Schl{\"u}sselstellen wirken u.a. TKIs. In den durchgef{\"u}hrten Versuchen wurden drei TKIs verwendet - Dasatinib, Src-Kinase-Inhibitor-I, Bosutinib - um die Ergebnisse von Vorarbeiten zu verifizieren und um zu untersuchen, ob ein Klasseneffekt in Bezug auf eine gesteigerte IL-12-Produktion vorliegen k{\"o}nnte. Ein wichtiger Ansatzpunkt in der Bek{\"a}mpfung von Tumoren ist die Aktivierung von Immunzellen gegen Tumorzellen, in unserem Fall eine Modulation von TAM in Richtung M1-Makrophagen. Eine signifikante {\"A}nderung des Ph{\"a}notyps konnte nicht festgestellt werden. Allerdings wurde eine gesteigerte IL-12-Produktion aller Makrophagensubtypen durch die Inkubation mit Dasatinib- bzw. Src-kinase-inhibitor-I oder Bosutinib gezeigt. IL-12 ist ein wichtiges proinflammatorisches Schl{\"u}sselzytokin des Immunsystems, indem es u.a. NK-Zellen und T-Zellen aktiviert. Die funktionellen Auswirkungen der verst{\"a}rkten IL-12-Produktion in Hinblick auf NK-Zellen haben wir untersucht. Eine deutlich verst{\"a}rkte Aktivierung anhand Aktvierungsmarker von NK-Zellen konnten wir nicht beweisen. Allerdings wurde eine erh{\"o}hte Zytotoxizit{\"a}t durch Ko-Kultivierung der NK-Zellen mit den unterschiedlichen Makrophagensubtypen und gleichzeitiger Inkubation mit Dasatinib demonstriert. Die erh{\"o}hte IL-12-Produktion von APCs sowie verringerte IL-10-Produktion und der Einfluss auf andere Immunzellen, hier am Beispiel der NK-Zellen, zeigen u.a. das therapeutische Potential der TKIs als antineoplastisch wirksame Substanz. Als alleinige Therapie ist deren Wirkungsbereich nach den hier vorliegenden Ergebnissen jedoch noch zu gering. In Kombination mit anderen Therapieoptionen stellen die TKIs allerdings ein m{\"o}gliches Therapieregime dar. Der genaue Wirkmechanismus und die dadurch entstehenden Ver{\"a}nderungen sind noch genauer zu untersuchen. Ein weiteres Ziel ist in vitro etablierte Ergebnisse auch in die klinische Anwendung einfließen zu lassen. Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit einem proinflammatorischen Zytokin IL-32γ und dessen Wirkung auf Makrophagen. Wie bereits auch bei den TKIs wurde der Einfluss des Interleukins auf das Tumormikromilieu und die entsprechenden Auswirkungen untersucht. IL-32γ wirkt nicht nur selbst als proinflammatorisches Zytokin, sondern reguliert eine Vielzahl an weiteren Zytokinen. Der Einfluss von IL-32 auf das Tumormikromilieu und dessen Zellen stellt einen der zentralen Interessenspunkte dar. In unseren Versuchen konnte unter IL-32γ eine effektivere Antigenpr{\"a}sentation der Makrophagen - gemessen an einer verst{\"a}rkten Expression von CD80 und CD86 - gezeigt werden. Auf der anderen Seite wurde das antiinflammatorische Zytokin, IL-10, von IL-32γ-stimulierten Makrophagen ebenfalls verst{\"a}rkt sezerniert. Eine Ko-Kultivierung von Makrophagen und NK-Zellen und gleichzeitige Inkubation mit IL-32γ f{\"u}hrte bei NK-Zellen zu einer verst{\"a}rkten Aktivierung sowie zu einer erh{\"o}hten Zytotoxizit{\"a}t. Die Auswirkungen auf NK-Zellen deuten eine antitumorale Wirkung von IL-32γ an. Das breite Wirkspektrum des Interleukins ist vielversprechend und k{\"o}nnte neue Therapiestrategien er{\"o}ffnen, wof{\"u}r allerdings weitere Versuche sowohl in vitro als auch in vivo notwendig sind, um das Interleukin und seine Wirkungen genauestens zu verstehen.},
  subject      = {Makrophagen},
  language  = {de}
}