@article{TrivanovicVolkmannStoeckletal.2023, author = {Trivanovic, Drenka and Volkmann, Noah and Stoeckl, Magdalena and Tertel, Tobias and Rudert, Maximilian and Giebel, Bernd and Herrmann, Marietta}, title = {Enhancement of immunosuppressive activity of mesenchymal stromal cells by platelet-derived factors is accompanied by apoptotic priming}, series = {Stem Cell Reviews and Reports}, volume = {19}, journal = {Stem Cell Reviews and Reports}, number = {3}, doi = {10.1007/s12015-022-10471-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324669}, pages = {713-733}, year = {2023}, abstract = {The pro-inflammatory phase of bone healing, initiated by platelet activation and eventually hematoma formation, impacts bone marrow mesenchymal stromal cells (MSCs) in unknown ways. Here, we created platelet-rich plasma (PRP) hydrogels to study how platelet-derived factors modulate functional properties of encapsulated MSCs in comparison to a non-inflammatory fibrin (FBR) hydrogel environment. MSCs were isolated from human bone marrow, while PRP was collected from pooled apheresis thrombocyte concentrates and used for hydrogel preparation. After their encapsulation in hydrogels for 72 h, retrieved MSCs were analyzed for immunomodulatory activities, apoptosis, stem cell properties, senescence, CD9\(^+\), CD63\(^+\) and CD81\(^+\) extracellular vesicle (EV) release, and metabolism-related changes. PRP-hydrogels stimulated immunosuppressive functions of MSCs, along with their upregulated susceptibility to cell death in communication with PBMCs and augmented caspase 3/7 activity. We found impaired clonal growth and cell cycle progression, and more pronounced β-galactosidase activity as well as accumulation of LC3-II-positive vacuoles in PRP-MSCs. Stimuli derived from PRP-hydrogels upregulated AKT and reduced mTOR phosphorylation in MSCs, which suggests an initiation of survival-related processes. Our results showed that PRP-hydrogels might represent a metabolically stressful environment, inducing acidification of MSCs, reducing polarization of the mitochondrial membrane and increasing lipid accumulation. These features were not detected in FBR-MSCs, which showed reduced CD63\(^+\) and CD81\(^+\) EV production and maintained clonogenicity. Our data revealed that PRP-derived hematoma components cause metabolic adaptation of MSCs followed by increased immune regulatory functions. For the first time, we showed that PRP stimuli represent a survival challenge and "apoptotic priming" that are detrimental for stem cell-like growth of MSCs and important for their therapeutic consideration.}, language = {en} } @article{Sommer2022, author = {Sommer, Claudia}, title = {Natural course of Guillain-Barr{\´e} syndrome}, series = {European Journal of Neurology}, volume = {29}, journal = {European Journal of Neurology}, number = {10}, doi = {10.1111/ene.15498}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318757}, pages = {2881 -- 2882}, year = {2022}, language = {en} } @article{KrsticHerrmannGadjanskietal.2017, author = {Krstic, Jelena and Herrmann, Marietta and Gadjanski, Ivana and Mojsilovic, Slavko}, title = {Editorial: Microenvironment-derived stem cell plasticity}, series = {Frontiers in Cell and Developmental Biology}, volume = {5}, journal = {Frontiers in Cell and Developmental Biology}, issn = {2296-634X}, doi = {10.3389/fcell.2017.00082}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-197424}, year = {2017}, abstract = {No abstract available.}, language = {en} } @article{MoratinIckrathScherzadetal.2021, author = {Moratin, Helena and Ickrath, Pascal and Scherzad, Agmal and Meyer, Till Jasper and Naczenski, Sebastian and Hagen, Rudolf and Hackenberg, Stephan}, title = {Investigation of the immune modulatory potential of zinc oxide nanoparticles in human lymphocytes}, series = {Nanomaterials}, volume = {11}, journal = {Nanomaterials}, number = {3}, issn = {2079-4991}, doi = {10.3390/nano11030629}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-234016}, year = {2021}, abstract = {Zinc oxide nanoparticles (ZnO-NP) are commonly used for a variety of applications in everyday life. In addition, due to its versatility, nanotechnology supports promising approaches in the medical sector. NP can act as drug-carriers in the context of targeted chemo- or immunotherapy, and might also exhibit autonomous immune-modulatory characteristics. Knowledge of potential immunosuppressive or stimulating effects of NP is indispensable for the safety of consumers as well as patients. In this study, primary human peripheral blood lymphocytes of 9 donors were treated with different sub-cytotoxic concentrations of ZnO-NP for the duration of 1, 2, or 3 days. Flow cytometry was performed to investigate changes in the activation profile and the proportion of T cell subpopulations. ZnO-NP applied in this study did not induce any significant alterations in the examined markers, indicating their lack of impairment in terms of immune modulation. However, physicochemical characteristics exert a major influence on NP-associated bioactivity. To allow a precise simulation of the complex molecular processes of immune modulation, a physiological model including the different components of an immune response is needed.}, language = {en} } @article{GrohBerveMartini2021, author = {Groh, Janos and Berve, Kristina and Martini, Rudolf}, title = {Immune modulation attenuates infantile neuronal ceroid lipofuscinosis in mice before and after disease onset}, series = {Brain Communications}, volume = {3}, journal = {Brain Communications}, number = {2}, doi = {10.1093/braincomms/fcab047}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-260167}, year = {2021}, abstract = {Targeting neuroinflammation in models for infantile and juvenile forms of neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL, CLN disease) with the clinically established immunomodulators fingolimod and teriflunomide significantly attenuates the neurodegenerative phenotype when applied preventively, i.e. before the development of substantial neural damage and clinical symptoms. Here, we show that in a mouse model for the early onset and rapidly progressing CLN1 form, more complex clinical phenotypes like disturbed motor coordination and impaired visual acuity are also ameliorated by immunomodulation. Moreover, we show that the disease outcome can be attenuated even when fingolimod and teriflunomide treatment starts after disease onset, i.e. when neurodegeneration is ongoing and clinical symptoms are detectable. In detail, treatment with either drug led to a reduction in T-cell numbers and microgliosis in the CNS, although not to the same extent as upon preventive treatment. Pharmacological immunomodulation was accompanied by a reduction of axonal damage, neuron loss and astrogliosis in the retinotectal system and by reduced brain atrophy. Accordingly, the frequency of myoclonic jerks and disturbed motor coordination were attenuated. Overall, disease alleviation was remarkably substantial upon therapeutic treatment with both drugs, although less robust than upon preventive treatment. To test the relevance of putative immune-independent mechanisms of action in this model, we treated CLN1 mice lacking mature T- and B-lymphocytes. Immunodeficient CLN1 mice showed, as previously reported, an improved neurological phenotype in comparison with genuine CLN1 mice which could not be further alleviated by either of the drugs, reflecting a predominantly immune-related therapeutic mechanism of action. The present study supports and strengthens our previous view that repurposing clinically approved immunomodulators may alleviate the course of CLN1 disease in human patients, even though diagnosis usually occurs when symptoms have already emerged.}, language = {en} } @article{RymaTylekLiebscheretal.2021, author = {Ryma, Matthias and Tylek, Tina and Liebscher, Julia and Blum, Carina and Fernandez, Robin and B{\"o}hm, Christoph and Kastenm{\"u}ller, Wolfgang and Gasteiger, Georg and Groll, J{\"u}rgen}, title = {Translation of collagen ultrastructure to biomaterial fabrication for material-independent but highly efficient topographic immunomodulation}, series = {Advanced materials}, volume = {33}, journal = {Advanced materials}, number = {33}, doi = {10.1002/adma.202101228}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-256381}, year = {2021}, abstract = {Supplement-free induction of cellular differentiation and polarization solely through the topography of materials is an auspicious strategy but has so far significantly lagged behind the efficiency and intensity of media-supplementation-based protocols. Consistent with the idea that 3D structural motifs in the extracellular matrix possess immunomodulatory capacity as part of the natural healing process, it is found in this study that human-monocyte-derived macrophages show a strong M2a-like prohealing polarization when cultured on type I rat-tail collagen fibers but not on collagen I films. Therefore, it is hypothesized that highly aligned nanofibrils also of synthetic polymers, if packed into larger bundles in 3D topographical biomimetic similarity to native collagen I, would induce a localized macrophage polarization. For the automated fabrication of such bundles in a 3D printing manner, the strategy of "melt electrofibrillation" is pioneered by the integration of flow-directed polymer phase separation into melt electrowriting and subsequent selective dissolution of the matrix polymer postprocessing. This process yields nanofiber bundles with a remarkable structural similarity to native collagen I fibers, particularly for medical-grade poly(ε-caprolactone). These biomimetic fibrillar structures indeed induce a pronounced elongation of human-monocyte-derived macrophages and unprecedentedly trigger their M2-like polarization similar in efficacy as interleukin-4 treatment.}, language = {en} } @article{GlaserSilwedelFehrholzetal.2017, author = {Glaser, Kirsten and Silwedel, Christine and Fehrholz, Markus and Waaga-Gasser, Ana M. and Henrich, Birgit and Claus, Heike and Speer, Christian P.}, title = {Ureaplasma Species Differentially Modulate Pro- and Anti-Inflammatory Cytokine Responses in Newborn and Adult Human Monocytes Pushing the State Toward Pro-Inflammation}, series = {Frontiers in Cellular and Infection Microbiology}, volume = {7}, journal = {Frontiers in Cellular and Infection Microbiology}, number = {484}, doi = {10.3389/fcimb.2017.00484}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169958}, year = {2017}, abstract = {Background: Ureaplasma species have been associated with chorioamnionitis and preterm birth and have been implicated in the pathogenesis of neonatal short and long-term morbidity. However, being mostly commensal bacteria, controversy remains on the pro-inflammatory capacity of Ureaplasma. Discussions are ongoing on the incidence and impact of prenatal, perinatal, and postnatal infection. The present study addressed the impact of Ureaplasma isolates on monocyte-driven inflammation. Methods: Cord blood monocytes of term neonates and adult monocytes, either native or LPS-primed, were cultured with Ureaplasma urealyticum (U. urealyticum) serovar 8 (Uu8) and Ureaplasma parvum serovar 3 (Up3). Using qRT-PCR, cytokine flow cytometry, and multi-analyte immunoassay, we assessed mRNA and protein expression of tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β, IL-8, IL-12p40, IL-10, and IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) as well as Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4. Results: Uu8 and Up3 induced mRNA expression and protein release of TNF-α, IL-1β and IL-8 in term neonatal and adult monocytes (p < 0.01 and p < 0.05). Intracellular protein expression of TNF-α, IL-1β and IL-8 in Ureaplasma-stimulated cells paralleled those results. Ureaplasma-induced cytokine levels did not significantly differ from LPS-mediated levels except for lower intracellular IL-1β in adult monocytes (Uu8: p < 0.05). Remarkably, ureaplasmas did not induce IL-12p40 response and promoted lower amounts of anti-inflammatory IL-10 and IL-1ra than LPS, provoking a cytokine imbalance more in favor of pro-inflammation (IL-1β/IL-10, IL-8/IL-10 and IL-8/IL-1ra: p < 0.01, vs. LPS). In contrast to LPS, both isolates induced TLR2 mRNA in neonatal and adult cells (p < 0.001 and p < 0.05) and suppressed TLR4 mRNA in adult monocytes (p < 0.05). Upon co-stimulation, Uu8 and Up3 inhibited LPS-induced intracellular IL-1β (p < 0.001 and p < 0.05) and IL-8 in adult monocytes (p < 0.01), while LPS-induced neonatal cytokines were maintained or aggravated (p < 0.05). Conclusion: Our data demonstrate a considerable pro-inflammatory capacity of Ureaplasma isolates in human monocytes. Stimulating pro-inflammatory cytokine responses while hardly inducing immunomodulatory and anti-inflammatory cytokines, ureaplasmas might push monocyte immune responses toward pro-inflammation. Inhibition of LPS-induced cytokines in adult monocytes in contrast to sustained inflammation in term neonatal monocytes indicates a differential modulation of host immune responses to a second stimulus. Modification of TLR2 and TLR4 expression may shape host susceptibility to inflammation.}, language = {en} } @phdthesis{Merklein2011, author = {Merklein, Anne Cathrin}, title = {Immunbiologie der Transplantatabstoßung : Untersuchungen zum immunmodulatorischen Effekt Transplantat-relevanter Antigene}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65790}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {T-Lymphozyten des Empf{\"a}ngers k{\"o}nnen {\"u}ber den direkten oder indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung Spender-MHC-Molek{\"u}le (Allo-Antigene) erkennen. Hieraufhin werden diese aktiviert und k{\"o}nnen anschließend eine Transplantatabstoßung ausl{\"o}sen. In der Klinik wird die Transplantatabstoßung durch den Einsatz von Immunsuppressiva verhindert. Ein großer Nachteil ist, dass sich die Immunsuppression auf s{\"a}mtliche T-Lymphozyten gleichsam auswirkt - unabh{\"a}ngig von ihrer Spezifit{\"a}t. Somit sind nicht nur T-Lymphozyten betroffen, die Allo-Antigene erkennen, sondern auch solche, die f{\"u}r die Abwehr von Infektionen notwendig sind bzw. die Entstehung von Malignomen verhindern. Dies korreliert mit klinischen Beobachtungen, wonach organtransplantierte Patienten ein h{\"o}heres Risiko aufweisen, an schweren Infektionen oder Neoplasien zu erkranken. W{\"u}nschenswert w{\"a}re somit eine selektive Suppression ausschließlich der an der Abstoßung beteiligten T-Lymphozyten. In dieser Arbeit wurde die biologische Funktion von zwei synthetischen Allopeptid-Antigenen, RT1.B2 und RT1.D2, untersucht. Die Peptide, die mit bestimmten Sequenzen von MHC-Klasse II-Molek{\"u}len des Spenders identisch sind, aktivieren {\"u}ber den indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung alloreaktive T-Lymphozyten des Empf{\"a}ngers. RT1.D2 erwies sich dabei als das immunogenere Peptid. Wurden die Empf{\"a}nger vor Transplantation mit diesen Peptiden immunisiert, so verk{\"u}rzte sich die Transplantatfunktionszeit um 2 Tage. Nicht-immunisierte Empf{\"a}ngertiere wiesen eine Transplantatfunktionszeit von 5,3 +/- 0,5 Tage auf, nach Immunisierung mit RT1.B2 bzw. RT1.D2 verringerte sich die Transplantatfunktionszeit auf 3,5 bzw. 3,3 Tage. Die Verk{\"u}rzung der Transplantatfunktionszeit durch Immunisierung mit Allopeptiden wurde auch nach einer kurzfristigen Immunsuppression mit CsA beobachtet. Im Gegensatz dazu f{\"u}hrte eine Verl{\"a}ngerung der Immunsuppression auf 30 Tage nach Transplantation zu einer Verl{\"a}ngerung der Transplantatfunktionszeit, wenn zuvor mit dem Allopeptid RT1.B2 immunisiert wurde. Das Konzept dieser Arbeit war, die pr{\"a}- und intraoperative Applikation von Allopeptiden, die nachweislich an der Transplantatabstoßung durch Induktion alloreaktiver T-Lymphozyten beteiligt sind, mit einer niedrig-dosierten Immunsuppression zu kombinieren, die alleine nicht in der Lage ist, die sp{\"a}t-akute Abstoßung des D{\"u}nndarmtransplantates zu verhindern, um somit gezielt die alloreaktiven T-Lymphozyten zu eliminieren. Dies gelang nach Applikation des weniger immunogenen Allopeptides RT1.B2 in Kombination mit niedrig dosiertem CsA: Nahezu die H{\"a}lfte der so behandelten Tiere wies nach D{\"u}nndarmtransplantation eine Transplantatlangzeitfunktion auf. Histologische Untersuchungen der Transplantate zeigten keine bzw. allenfalls leichte Ver{\"a}nderungen im Sinne einer chronischen Transplantatabstoßung. Auf zellul{\"a}rer Ebene konnten in derartig behandelten Tieren mittels indirektem Proliferationsassay an Tag 40 nach Transplantation keine RT1.B2-reaktiven T-Lymphozyten mehr nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Arbeit deuten darauf hin, dass die Kombination aus Immunisierung mit dem Peptid RT1.B2 und einer niedrig dosierten Immunsuppression zu einer selektiven Immunsuppression f{\"u}hrt, bei der die RT1.B2-spezifischen T-Lymphozyten inhibiert bzw. depletiert werden.}, subject = {D{\"u}nndarmtransplantation}, language = {de} } @phdthesis{Lenhard2003, author = {Lenhard, Miriam}, title = {Untersuchungen zum immunbiologischen Effekt spender-spezifischer MHC-Klasse-II-Peptide nach experimenteller Nieren- und D{\"u}nndarmtransplantation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11483}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Heutige Therapieformen k{\"o}nnen dem Anspruch einer spezifischen Unterdr{\"u}ckung der Immunreaktion gegen das Transplantat bislang nicht gerecht werden. Langfristiges Ziel muss es sein, ausschließlich die T-Lymphozyten zu unterdr{\"u}cken, die an der Transplantatabstoßung beteiligt sind. Dazu ist es notwendig, die von diesen Zellen ausgel{\"o}sten immunologischen Effekte zu charakterisieren. T-Zellen erkennen intakte Allo-MHC Molek{\"u}le auf der Oberfl{\"a}che von Spenderzellen {\"u}ber den direkten oder als prozessierte Allo-Peptide auf der Oberfl{\"a}che von syngenen antigenpr{\"a}sentierenden Zellen {\"u}ber den indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung. Wir untersuchten die funktionelle Rolle von MHC-Klasse-II Peptiden nach D{\"u}nndarm- oder Nierentransplantation in der Stammkombination WF>LEW (RT1u, RT1l). Lew Empf{\"a}nger wurden 7 Tage pr{\"a}operativ mit synthetischen MHC-Klasse-II-Peptiden (je 100µg) aus der RT1.Du(WF) ß-Kette (Positionen 20-44) (Gp I) oder mit dem nicht immunogenen Kontroll-Peptid RT1.Bu ß (Positionen 20-44) (Gp II) immunisiert. Den Tieren wurde entweder D{\"u}nndarm oder Niere transplantiert (WF) und nochmals Allo-Peptid D2 (Gp I) oder B2 (Gp II) intraperitoneal appliziert (200 µg). Gruppe III und IV Empf{\"a}nger mit D{\"u}nndarm- oder Nierentransplantation wurden mit Cyclosporin A (CsA, DDTx: 20mg/kg von Tag 0-13, NTx: 5mg/kg von Tag 0-4) behandelt und an Tagen 20 und 27 mit D2 (Gp III) oder mit B2 (Gp IV) immunisiert oder nicht immunisiert (Gp V). Kontrollen der Gruppe VI erhielten weder Immunsuppression noch wurden sie mit Peptid immunisiert. Der Proliferations Assay wurde mit Milz- oder LK-Zellen durchgef{\"u}hrt und die Zytokinexpression anhand der {\"U}berst{\"a}nde im ELISA gemessen. Außerdem wurde die Zytokinexpression in D{\"u}nndarm und Niere durch den RNase Protection Assay bestimmt. Kontrollen der Gruppe V zeigten ein mittleres {\"U}berleben >250 Tage (sekund{\"a}r transplantierte WF Herzen und Haut wurden spezifisch akzeptiert) wohingegen Gruppe III und IV Tiere ihre Transplantate akut abstießen (DDTx: Gp III 33,7 vs. Gp IV 69,7d; NTx: Gp III 37,0 vs. Gp IV 49,5d). Im Vergleich zu Kontrolltieren aus Gruppe VI wurde die Abstoßung in Gruppen I und II beschleunigt (DDTx: Gp I 3,5 vs. Gp II 4,0 gegen{\"u}ber Gp VI 5,3d; NTx: Gp I 4,0 vs. Gp II 5,6 gegen{\"u}ber Gp VI 7,5d). Im Proliferations Assay konnte bei D2-immunisierten Tieren eine spezifische T-Zellreaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber dem Immunisierungs-Peptid nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu B2-immunisierten Tieren zeigte sich eine hohe IL-6 Expression nach D2-Immunisierung, wobei vergleichbar hohe Werte f{\"u}r IL-4 nach B2-Immunisierung gefunden wurden. Der Vergleich der Zytokinmuster nach RT1.B2- oder RT1.D2-Immunisierung verdeutlicht, dass nach Immunisierung mit dem immundominanten Peptid RT1.D2 unabh{\"a}ngig vom Organmodell die erh{\"o}hte Expression von IL-2 und IFN-gamma mit einer beschleunigten akuten Abstoßung korreliert. Diese Arbeit zeigt, dass der indirekte Weg der Allo-Antigenerkennung nach Transplantation auch schon zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt der Abstoßung von Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stellen die Grundlage f{\"u}r die gezielte Entwicklung synthetischer Peptide und deren therapeutischen Einsatz zur Immunmodulation dar. In neuen therapeutischen Ans{\"a}tzen k{\"o}nnten individuell designte synthetische Peptide in Verbindung mit Immunsuppression angewendet werden, um eine spezifische Transplantattoleranz zu erreichen.}, language = {de} } @phdthesis{Thumbs2000, author = {Thumbs, Alexander}, title = {Modulation der Immunglobulinproduktion bei Ratten mit CD28-spezifischen monoklonalen Antik{\"o}rpern}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1180774}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2000}, abstract = {Einer der wichigsten co-stimulatorischen Rezeptoren auf T-Zellen ist CD28. In Abh{\"a}ngigkeit vom TZR-Signal nimmt CD28 Einfluss auf die Th1/Th2-Differenzierung der Immunantwort. Die rattenspezifischen mAk JJ316 und JJ319 binden an das CD28-Molek{\"u}l und haben beide ein gleich starkes co-stimulatorisches Potential. Gabe des mitogenen CD28-spezifischen mAkJJ316 - und nicht des konventionellen mAk JJ319 - f{\"u}hrt auch ohne TZR-Signal in vitro zu Produktion und Proliferation der Zellen (Direkte Stimulation). In vivo f{\"u}hrt Gabe von JJ316 zu einer Erh{\"o}hung der Zellzahl in Milz und Lymphknoten mit einem Maximum nach drei Tagen. In vitro f{\"u}hrte Behandlung mi mAk JJ316 zu einem Anstieg Th2-spezifischer Immunglobuline. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Gabes des mitogenen CD28-spezifischen mAk JJ316 im Vergleich mit dem konventionellen CD28-spezifischen mAk JJ319 auch in vivo zu einer Erh{\"o}hung der Th2-spezifischen Immunglobuline (IgG1, IgG2a, IgE) bei Brown-Norway- und Lewis-Ratten f{\"u}hrt.}, subject = {Maus}, language = {de} }