@phdthesis{Herb2011,
  author    = {Herb, Monika},
  title     = {Synthese von Pyridin-, Pyridylessigs{\"a}ure- und Thiazol-Derivaten als potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-M<sup>pro</sup>},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66495},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Einen m{\"o}glichen Ansatzpunkt f{\"u}r eine antivirale Therapie gegen SARS-Coronaviren bildet die Hemmung der Cysteinproteasen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro. Diese {\"u}bernehmen die Polyprotein-Spaltung w{\"a}hrend der Virusreplikation und sind damit essentiell f{\"u}r das {\"U}berleben und die Verbreitung des Virus. Im Rahmen dieser Arbeit wurden potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-Mpro synthetisiert, die Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Pyridylessigs{\"a}ure- und Thiazol-Derivate als Grundbausteine enthalten. Durch Strukturmodifikationen wurde eine Serie neuer Verbindungen erhalten, deren inhibitorische Aktivit{\"a}ten in fluorimetrischen Assays (FRET-Assays) an den Enzymen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro untersucht wurden. Weiterhin wurden Testungen an Coronaviren, den Protozoen Leishmania major und Typanosoma brucei brucei und an Makrophagen durchgef{\"u}hrt. Die synthetisierten Verbindungen wurden in sechs Strukturklassen eingeteilt. Strukturklasse 1 enth{\"a}lt Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate ohne Seitenkette in α-Position. Diese bestehen aus einem peptidischen Carbons{\"a}ure-Fragment mit N-Heterozyklus. Die Strukturklasse 2 bilden Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate mit einer zus{\"a}tzlichen aliphatischen Seitenkette in α-Position zur Carboxylfunktion. Die Seitenkette sollte durch Adressierung der S1'- bzw. S2'-Bindetasche der SARS-CoV-Mpro die Affinit{\"a}t zum Enzym erh{\"o}hen. In den Strukturklassen 3 bis 6 bilden Thiazolamide das bestimmende Strukturelement. In der Strukturklasse 3 kamen dabei unterschiedlich substituierte aromatische Carbons{\"a}uren zum Einsatz, die mit einer Reihe 4,5-substituierter Thiazolamine verkn{\"u}pft wurden. In den {\"u}brigen Stoffklassen, in denen ausschließlich 5-Acetyl-4-methylthiazolamin als Amin-Fragment diente, wurde der Einfluss von S{\"a}ure-Bausteinen ohne Michael-System (Strukturklasse 4) bzw. mit Michael-System (Strukturklasse 5), sowie die Einf{\"u}hrung einer Seitenkette am Benzolring oder am Michael-System (Strukturklasse 6) untersucht. Bei den durchgef{\"u}hrten Enzymassays an der SARS-CoV-Mpro zeigten die synthetisierten Verbindungen insgesamt nur eine geringe Hemmung der Protease (<30 \%, 20 µM). Daher lassen sich aus den erhaltenen Ergebnissen keine Struktur-Wirkungsbeziehungen ableiten. Dennoch sind in den Ergebnissen Trends erkennbar. Alle aktiven Verbindungen (Hemmung >10 \% bei 20 μM) der Pyridin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Pyridylessigs{\"a}ure-Derivate enthielten als Strukturmerkmal gr{\"o}ßere Seitenketten wie n-Pentyl, Cyclopropylmethyl und Crotyl (Strukturklasse 2). Bei den Thiazolamiden der Strukturklassen 3-6 f{\"u}hrte die Einf{\"u}hrung eines Michael-Systems in der Strukturklasse 5 zu etwas aktiveren Verbindungen. Den gr{\"o}ßten Einfluss auf die Aktivit{\"a}t zeigte jedoch die Einf{\"u}hrung einer Seitenkette in α-Postion zur Carboxylgruppe (Strukturklasse 6). In den Strukturklassen 3 und 4 erwiesen sich nur sehr wenige Verbindungen als aktiv.},
  subject      = {Coronaviren},
  language  = {de}
}