@phdthesis{Kalb2005,
  author    = {Kalb, Stefanie},
  title     = {Wilhelm Neumann (1898 - 1965) - Leben und Werk unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung seiner Rolle in der Kampfstoff-Forschung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16124},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Gegenstand der vorliegenden Untersuchung ist das Leben und Werk des deutschen Pharmakologen und Toxikologen Wilhelm Neumann (11. Februar 1898 - 15. April 1965). Wesentliche Erkenntnisse hierzu konnten aus Aktenbest{\"a}nden des Bundesarchivs der Bundesrepublik Deutschland in Berlin-Lichterfelde, Freiburg im Breisgau, und Koblenz, des Dekanatsarchiv der Medizinischen Fakult{\"a}t der Bayerischen Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg, des Archivs der „Deutschen Gesellschaft f{\"u}r experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie" in Mainz, des Scheringianums, dem Archiv der Schering AG in Berlin, des Staatsarchivs W{\"u}rzburg und des Universit{\"a}tsarchivs der Bayerischen Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg gewonnen werden. Von 1919 bis 1923 studierte Wilhelm Neumann in Berlin Chemie und promovierte in der chemischen Abteilung des Preußischen Instituts f{\"u}r Infektionskrankheiten „Robert Koch" zum Dr. phil. Im Jahr 1924 trat er eine Stelle als Privatassistent am Pharmakologischen Institut der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg unter der Leitung Ferdinand Flurys an. Parallel zu seiner Arbeit am Pharmakologischen Institut studierte er von 1929 bis 1934 an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg Humanmedizin und promovierte zum Dr. med. 1937 folgte seine Habilitation und die Ernennung zum Dozenten. Weitere Stationen seiner wissenschaftlichen Laufbahn am Pharmakologischen Institut waren die Ernennungen zum planm{\"a}ßigen Assistenten 1939, zum Konservator 1941 und zum außerplanm{\"a}ßigen Professor 1942. Im Jahr 1937 nahm Wilhelm Neumann als Arzt der Reserve seine milit{\"a}rische Karriere im Sanit{\"a}tsdienst der Wehrmacht auf. W{\"a}hrend des Zweiten Weltkrieges war er als „beratender Arzt" und als Wissenschaftler f{\"u}r die Wehrmacht t{\"a}tig. Neumanns politischer Werdegang begann im Juli 1933 mit seinem Beitritt zur Veteranenorganisation Stahlhelm. Im Februar 1934 wurde er Mitglied der SA, und ab dem 1. Mai 1937 geh{\"o}rte er der NSDAP an. Nach Ende des Zweiten Weltkrieges wurde Neumann im Zuge des Entnazifizierungsprozesses 1946 aus dem Staatsdienst entlassen. Das 1947 ergangene Spruchkammerurteil reihte ihn in die Gruppe der „Mitl{\"a}ufer" ein. Infolgedessen konnte er 1948 wieder von der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg eingestellt werden. Im Jahr 1949 wurde er dort zum ordentlichen Professor f{\"u}r Pharmakologie und Toxikologie berufen. Von 1954 bis 1955 {\"u}bte er das Amt des Dekans der Medizinischen Fakult{\"a}t der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg aus. Am Pharmakologischen Institut der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg untersuchte Neumann zun{\"a}chst die Chemie und Pharmakologie der herzwirksamen Glykoside. Ihm gelang auf diesem Gebiet die Reindarstellung eines neuen Wirkstoffs, der 1935 von der Firma Schering im Herzinsuffizienztherapeutikum Folinerin auf den Markt gebracht wurde. Auf toxikologischem Gebiet arbeitete er von 1925 bis 1945 mit Ferdinand Flury an gewerbetoxikologischen Projekten und in der chemischen Kampfstoff-Forschung. Als ordentlicher Professor widmete sich Wilhelm Neumann dann neben eigenen toxikologischen Arbeiten der F{\"o}rderung der Toxikologie als Fachrichtung. Zu Beginn der 1950er Jahre befasste er sich mit tierischen Giften und erforschte die Toxikologie der Reizgase und der Luftverschmutzung. Von 1955 bis 1965 war Wilhelm Neumann Vorsitzender der DFG-Kommission zur Pr{\"u}fung gesundheitssch{\"a}dlicher Arbeitsstoffe.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Troesken2005,
  author    = {Tr{\"o}sken, Eva-Regina},
  title     = {Toxicological evaluation of azole fungicides in agriculture and food chemistry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17016},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Azole sind wichtige Chemikalien, die als Fungizide in der Landwirtschaft und der Medizin eingesetzt werden. Auch als Zytostatika in der Humanmedizin finden sie Anwendung. Die fungizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Lanosterol-14\&\#945;-Demethylase (CYP51), die die Demethylierung von Lanosterol zum „Follicular Fluid Meiosis Activating Steroid (FF-MAS)" katalysiert. F{\"u}r Pilze ist das sp{\"a}ter resultierende Ergosterol ein essentieller Bestandteil der Zellmembran. Exponierten Pilzen fehlt Ergosterol was zu einem Zusammenbruch der Zellmembran f{\"u}hrt. S{\"a}ugetiere k{\"o}nnen Cholesterol, das sp{\"a}tere Produkt der Lanosterol-14\&\#945;-Demethylierung, das zur Synthese von z.B. Gallens{\"a}uren und Sexualhormonen n{\"o}tig ist, mit der Nahrung aufnehmen. FF-MAS und das resultierende T-MAS (Testis Meiosis Activating Steroids), die direkten Produkte der CYP51 katalysierten Reaktion, wirken als Meiose-aktivierende Steroide auf Ovarien und Hoden und werden nicht mit der Nahrung aufgenommen. Eine Hemmung der CYP51 Aktivit{\"a}t k{\"o}nnte das endokrine System beeinflussen und wird daher als unerw{\"u}nschte Nebenwirkung der Azole betrachtet. Aromatase (CYP19) katalysiert die Demethylierung von Testosteron zu {\"O}stradiol und wird durch Azole gehemmt. Die Verringerung der {\"O}strogenspiegel durch CYP19-Inhibition ist das Wirkprinzip der als Zytostatika genutzten Azole, bei den Fungiziden wird es als unerw{\"u}nschte Nebenwirkung angesehen. Ein ideales Azol sollte Pilz-CYP51 stark inhibieren, aber sowohl humanes CYP19 wie auch humanes CYP51 sollten durch ein solches Azol nicht inhibiert werden. Ein ideales Azol-Zytostatikum sollte eine starke inhibitorische Potenz gegen{\"u}ber humanem CYP19 aufweisen, hingegen sollten humanes und Pilz-CYP51 nicht inhibiert werden. Ziel dieser Arbeit war es nun festzustellen: sind Fungizide und Antimykotika starke Inhibitoren von Pilz-CYP51? Zeigen Fungizide und Antimykotika keine Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber humanem CYP19 und humanem CYP51? Sind Zytostatika starke Inhibitoren von humanem CYP19? Zeigen Zytostatika keine Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber humanem CYP51 und Pilz-CYP51? Die inhibitorische Potenz von 22 Azolen, aus den drei Anwendungsgebieten, wurden an vier Systemen getestet: i) an humanem CYP19 und einem fluoreszierenden Pseudosubstrat, ii) an CYP19 und Testosteron als Substrat, iii) an humanem CYP51 und iv) Candida albicans CYP51 und Lanosterol als Substrat. Die Produktbildung wurde mittels Hochdruckfl{\"u}ssigkeitschromatographie gekoppelter Tandem-Massenspektrometrie nach Photosprayionisation gemessen. Das humane CYP51 wurde von „BD Gentest Cooperation" zur Verf{\"u}gung gestellt. Ein katalytisch aktiver Enzymkomplex bestehend aus der Lanosterol-14\&\#945;-Demethylase von Candida albicans und der Oxidoreduktase von Candida tropicalis, wurde im Baculovirussystem exprimiert. Ein Vergleich der inhibitorischen Wirkst{\"a}rke der Substanzen auf menschliches CYP19 und CYP51 und Pilz-CYP51 zeigt, dass einige Azole das erw{\"u}nschte Bild zeigen. Dazu geh{\"o}ren die beiden Zytostatika Fadrozol und Letrozol, sowie Fluconazol und Itraconazol, zwei Antimykotika aus der Humanmedizin, und einige Fungizide z.B. Cyproconazol und Hexaconazol. Ein unerw{\"u}nschtes Bild zeigen z.B. Prochloraz, Bifonazol, Ketoconazol und Miconazol. Sieben Azole weisen ein gemischtes Bild an inhibitorischen Wirkst{\"a}rken auf. Um einen modellartigen Eindruck der R{\"u}ckst{\"a}nde von Azolen in Lebensmitteln zu erhalten, wurde eine auf LC-ESI-MS/MS basierende R{\"u}ckstandsanalytik f{\"u}r Azole im Wein entwickelt. Alle gefunden R{\"u}ckst{\"a}nde lagen unterhalb der beh{\"o}rdlich festgelegten R{\"u}ckstandsh{\"o}chstmengen. Um die inhibitorische Wirkung der Azole auf die verschiedenen Enzymsysteme in einem gr{\"o}ßeren Zusammenhang zu bringen, wurden die IC50 Werte mit Expositionsdaten von Bauern, maximalen Plasmaspiegeln in Patienten nach der Einnahme von Antimykotika und mit Expositionsgrenzwerten f{\"u}r die Langzeitaufnahme von Pflanzenschutzmittelr{\"u}ckst{\"a}nden („Acceptable Daily Intake Levels", ADI) verglichen. Basierend auf den dargestellten Ergebnissen k{\"o}nnen folgende Schlussfolgerungen gezogen werden. Das Risiko f{\"u}r landwirtschaftliche Arbeiter durch Exposition gegen{\"u}ber Azolfungiziden kann im Bezug auf menschliches CYP19 und CYP51 als vernachl{\"a}ssigbar eingestuft werden, wenn die entsprechenden Sicherheitsvorkehrungen getroffen werden. Im medizinischen Bereich muss grunds{\"a}tzlich der Einsatz von Bifonazol, Miconazol und Ketoconazol mit Blick auf die hohe inhibitorische Potenz gegen{\"u}ber menschlichem CYP19 und 51 kritisch betrachtet werden. Unter der Annahme, dass die ADI Werte eingehalten werden, stellen R{\"u}ckst{\"a}nde auf Lebensmitteln in Bezug auf die genannten Enzymsysteme keine Bedrohung f{\"u}r den Verbraucher da. Die Inhibition von CYP19 muss als St{\"o}rung des Hormonsystems angesehen werden. Die Bedeutung von FF-MAS und T-MAS im endokrinen System muss noch abschließend gekl{\"a}rt werden und damit auch die Frage, wie viel Bedeutung der Inhibition von menschlichem CYP51 beigemessen werden muss.},
  subject      = {Azole},
  language  = {en}
}