@article{BeckEhmannAndlaueretal.2015,
  author    = {Beck, Katherina and Ehmann, Nadine and Andlauer, Till F. M. and Ljaschenko, Dmitrij and Strecker, Katrin and Fischer, Matthias and Kittel, Robert J. and Raabe, Thomas},
  title     = {Loss of the Coffin-Lowry syndrome-associated gene RSK2 alters ERK activity, synaptic function and axonal transport in Drosophila motoneurons},
  series = {Disease Models \& Mechanisms},
  volume    = {8},
  journal   = {Disease Models \& Mechanisms},
  doi       = {10.1242/dmm.021246},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145185},
  pages     = {1389-1400},
  year      = {2015},
  abstract  = {Plastic changes in synaptic properties are considered as fundamental for adaptive behaviors. Extracellular-signal-regulated kinase (ERK)-mediated signaling has been implicated in regulation of synaptic plasticity. Ribosomal S6 kinase 2 (RSK2) acts as a regulator and downstream effector of ERK. In the brain, RSK2 is predominantly expressed in regions required for learning and memory. Loss-of-function mutations in human RSK2 cause Coffin-Lowry syndrome, which is characterized by severe mental retardation and low IQ scores in affected males. Knockout of RSK2 in mice or the RSK ortholog in Drosophila results in a variety of learning and memory defects. However, overall brain structure in these animals is not affected, leaving open the question of the pathophysiological consequences. Using the fly neuromuscular system as a model for excitatory glutamatergic synapses, we show that removal of RSK function causes distinct defects in motoneurons and at the neuromuscular junction. Based on histochemical and electrophysiological analyses, we conclude that RSK is required for normal synaptic morphology and function. Furthermore, loss of RSK function interferes with ERK signaling at different levels. Elevated ERK activity was evident in the somata of motoneurons, whereas decreased ERK activity was observed in axons and the presynapse. In addition, we uncovered a novel function of RSK in anterograde axonal transport. Our results emphasize the importance of fine-tuning ERK activity in neuronal processes underlying higher brain functions. In this context, RSK acts as a modulator of ERK signaling.},
  language  = {en}
}
@article{NiemannHuberWagneretal.2014,
  author    = {Niemann, Axel and Huber, Nina and Wagner, Konstanze M. and Somandin, Christian and Horn, Michael and Lebrun-Julien, Fr{\´e}d{\´e}ric and Angst, Brigitte and Pereira, Jorge A. and Halfter, Hartmut and Welzl, Hans and Feltri, M. Laura and Wrabetz, Lawrence and Young, Peter and Wessig, Carsten and Toyka, Klaus V. and Suter, Ueli},
  title     = {The Gdap1 knockout mouse mechanistically links redox control to Charcot-Marie-Tooth disease},
  series = {Brain},
  volume    = {137},
  journal   = {Brain},
  number    = {3},
  doi       = {10.1093/brain/awt371},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120731},
  pages     = {668-82},
  year      = {2014},
  abstract  = {The ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 (GDAP1) is a mitochondrial fission factor and mutations in GDAP1 cause Charcot-Marie-Tooth disease. We found that Gdap1 knockout mice (\(Gdap1^{-/-}\)), mimicking genetic alterations of patients suffering from severe forms of Charcot-Marie-Tooth disease, develop an age-related, hypomyelinating peripheral neuropathy. Ablation of Gdap1 expression in Schwann cells recapitulates this phenotype. Additionally, intra-axonal mitochondria of peripheral neurons are larger in \(Gdap1^{-/-}\) mice and mitochondrial transport is impaired in cultured sensory neurons of \(Gdap1^{-/-}\) mice compared with controls. These changes in mitochondrial morphology and dynamics also influence mitochondrial biogenesis. We demonstrate that mitochondrial DNA biogenesis and content is increased in the peripheral nervous system but not in the central nervous system of \(Gdap1^{-/-}\) mice compared with control littermates. In search for a molecular mechanism we turned to the paralogue of GDAP1, GDAP1L1, which is mainly expressed in the unaffected central nervous system. GDAP1L1 responds to elevated levels of oxidized glutathione by translocating from the cytosol to mitochondria, where it inserts into the mitochondrial outer membrane. This translocation is necessary to substitute for loss of GDAP1 expression. Accordingly, more GDAP1L1 was associated with mitochondria in the spinal cord of aged \(Gdap1^{-/-}\) mice compared with controls. Our findings demonstrate that Charcot-Marie-Tooth disease caused by mutations in GDAP1 leads to mild, persistent oxidative stress in the peripheral nervous system, which can be compensated by GDAP1L1 in the unaffected central nervous system. We conclude that members of the GDAP1 family are responsive and protective against stress associated with increased levels of oxidized glutathione.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Glinka2011,
  author    = {Glinka, Michael},
  title     = {Charakterisierung der Rolle des β-Aktin mRNA bindenden Proteins heterogenous nuclear ribonucleoprotein-R f{\"u}r das Axonenwachstum von Motoneuronen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57410},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Bei Yeast Two-Hybrid Untersuchungen wurde in unserer Arbeitsgruppe das RNA-Bindungsprotein hnRNP-R als Interaktionspartner von SMN gefunden und es konnte gezeigt werden, dass hnRNP-R mit SMN in Axonen von prim{\"a}ren Motoneuronen kolokalisiert (Rossoll et al., 2002). hnRNP-R assoziiert mit der β-Aktin mRNA und nach {\"U}berexpression kommt es zu einer Akkumulation von β-Aktin in den Wachstumskegeln von neuronalen Zellen, sowie zu verst{\"a}rktem Neuritenwachstum bei PC12 Zellen. Wird die SMN-Bindungsdom{\"a}ne von hnRNP-R deletiert, ist dieser Effekt stark reduziert (Rossoll et al., 2003). Auf diesen in vitro Befunden ist die Hypothese begr{\"u}ndet, dass hnRNP-R an der Translokation der β-Aktin mRNA in die Wachstumskegel von neuronalen Zellen beteiligt ist. Deshalb wurde im Rahmen dieser Arbeit die Rolle von hnRNP-R bei der Entwicklung in Neuronen des Nervensystems n{\"a}her untersucht. Dazu wurden Zebrafisch Embryonen als in vivo Modellsystem f{\"u}r Morpholino vermittelte Knockdown Untersuchungen gew{\"a}hlt. Zun{\"a}chst wurde ein gegen murines Protein hergestelltes hnRNP-R Antiserum charakterisiert und gezeigt, dass es das Zebrafisch Protein spezifisch erkennt. Dieses Antiserum wurde in Western Blot Analysen verwendet um den hnRNP-R Knockdown in Zebrafisch Embryonen zu verifizieren. Bei den hnRNP-R Morpholino injizierten Embryonen konnten dosisabh{\"a}ngig axonale Ver{\"a}nderungen beobachtet werden. Diese Ver{\"a}nderungen stimmen mit einem Krankheitsmodell f{\"u}r SMA im Zebrafisch {\"u}berein. Es konnte gezeigt werden, dass das {\"U}berleben prim{\"a}rer Motoneurone in Zebrafisch Embryonen nicht beeintr{\"a}chtigt ist und dass andere neuronale Zellen keine signifikante Beeinflussung durch einen hnRNP-R Knockdown erfahren. Um die Spezifit{\"a}t des axonalen Ph{\"a}notyps, der durch hnRNP-R Knockdown hervorgerufen wurde zu belegen, wurde mit muriner hnRNP-R mRNA ein Rescue-Experiment durchgef{\"u}hrt. Es konnte gezeigt werden, dass dabei der axonale Ph{\"a}notyp weitestgehend wieder aufgehoben wurde. Parallel zu den Zebrafisch Experimenten wurde ein hnRNP-R Knockout Konstrukt mittels homologer Rekombination in Escherichia coli hergestellt und in murine embryonale Stammzellen elektroporiert. Die Charakterisierung einer hnRNP-R Knockout Maus k{\"o}nnte weitere bedeutende Einsichten in die in vivo Funktionen von hnRNP-R bei der Embryonalentwicklung und speziell der Entwicklung von Motoneuronen gew{\"a}hren. Um der Frage nach zu gehen, welche mRNAs in Wachstumskegeln von Axonen prim{\"a}rer Maus Motoneuronen zu finden sind oder durch Transportprozesse lokal akkumuliert sind,wurden Versuche unternommen, um mittels Laser-Mikrodissektion einzelne Wachstumskegel von Motoneuronen f{\"u}r Untersuchungen der enthaltenen mRNAs zu gewinnen. Erstmalig ist es im Rahmen dieser Arbeit gelungen, kompartimentalisierte Kulturen von prim{\"a}ren Motoneuronen der Maus zu etablieren. Damit wurde die Grundlage geschaffen, um RNA-Profile von distalen Zellkompartimenten wie den Axonen und Wachstumskegeln zu bestimmen.},
  subject      = {Heterogene Ribonucleoproteine},
  language  = {de}
}